清雍正三年（1725）上海县析东南部立南汇县，嘉定县析东境地区立宝山县，此时分属上海、南汇和宝山3县辖地。嘉庆十五年（1810）由上海、南汇两县析设川沙抚民厅；辛亥革命（1911）时改厅为川沙县，直隶江苏省。
民国16年（1927）成立上海特别市后，南起杨思北至高桥的沿黄浦江地区划归上海特别市。
1950年南汇县北部地区（29个乡）划入川沙县，此时为上海三区（杨思、洋泾、高桥）2县（川沙、上海）所管。
1952年从杨思、洋泾区划出沿江一带设东昌区。
1956年杨思、洋泾、高桥3区合并成东郊区。
1958年东郊、东昌2区合并成立浦东县；同年，上海、川沙2县由江苏省划归上海市，这时即为上海市的浦东、川沙、上海3县之地。
1961年浦东县撤销建制，其农村地区划归川沙县，并将沿黄浦江边的高庙地区划归杨浦区。
1984年再将沿黄浦江的塘桥、陆家嘴、洋泾一带划归黄浦区，把周家渡至杨思等沿江地区划归南市区。此时，除沿江地区由上海市的南市、黄浦、杨浦3区管辖外，其他地区仍隶属川沙县、上海县（1992年上海县与闵行区合并成立闵行区）。
1990年，中共中央和国务院决策开发浦东。
1992年10月11日，国务院（国函[1992]145号）批复：设立上海市浦东新区，撤销川沙县，浦东新区的行政区域包括原川沙县，上海县的三林乡，黄浦区、南市区、杨浦区的浦东部分。
1993年1月浦东新区正式成立（党工委和管委会）。
1993年3月，杨浦区歇浦路街道、南市区浦东地区的周家渡、塘桥、南码头、上钢新村4个街道及杨思镇、原上海县的三林乡及黄浦区的浦东部分正式划归浦东新区。
1997年，撤销了川沙镇和东城镇，建立了新的川沙镇。7月，设立浦兴街道办事处，由金桥新村和东陆新村组成。年末，全区共有13个街道，28个镇；共计407个居委会，325个村民委员会。
2001年，撤销钦洋镇、花木镇，设立新的花木镇；撤销张江镇、孙桥镇、六里镇，设立新的张江镇。6月22日，经市政府批准，东沟镇更名为高行镇。
2002年底，浦东新区辖11个街道、13个镇，531个居委会、283个村委会。
2003年，将人民塘外滩涂面积计入浦东新区区域，由此全区区域面积由533.45平方千米扩大至569.57平方千米。至2003年底，浦东新区辖11个街道、13个镇，540个居委会、272
个村委会，人口176.69万人，面积569.57平方千米。
2004年6月30日，浦东新区辖11个街道、13个镇，539个居委会、266个村委会。2004年9月30日，浦东新区辖11个街道、13个镇，561个居委会、266个村委会。
2005年 经上海市人民政府（沪府[2005]106号文）批复同意，撤销浦东新区机场镇、川沙镇建制，设立川沙新镇。川沙新镇的行政区域范围为原机场镇、川沙镇的行政区域。
2007年底，全区面积532.75平方千米，户籍人口191.16万人，辖12个街道、11个镇，共有601个社区、233个行政村。区政府驻世纪大道2001号。
2013年1月29日，入选住建部公布第一批国家智慧城市试点名单。
