1926年(中华民国15年),军阀吴佩孚与陕军岳维峻在此激战。
1929年(中华民国18年),唐生智发动反蒋战争,把军需物资集中在驿城区一带。杨虎城袭击唐军驿城区供应点,炸毁唐军军火列车。胡宗南从背后向唐军进攻,唐军放弃驿城区北退,一路失利,终至惨败。
1904年(清光绪三十年),平汉铁路正式通车,设驿城车站。远近商贾以火车站为中心,竟相购地置产,开店设铺,形成了一个较为繁华的驿城新市区。原驻马店商业锐减,日渐萧条,相对新市区而改称老街。
建国前夕,驿城区只是一个消费性质的农村集镇。镇内仅有的一条用水泥方砖铺设的道路,时称“洋街”(今中山街)。全区工业仅有几家规模不大的卷烟厂和农具、木器、服装加工厂及一些手工业作坊,1949年工业总产值97.6万元。
解放初期,驿城区曾先后是信阳行署和确山县管辖的一个农村集镇,城区面积不足2平方公里,街道总长不足8公里,房屋残破不堪,市容杂乱无章。
1965年这里正式成为地委、行署所在地,城市建设才有所起步。
1981年,经国务院批准正式撤镇建市。之后,驿城区委、区政府先后对火车站广场地区、富强路、东风路、中华路进行了高标准改造。2000年,撤市设区后,区委、区政府对前进路、交通路、人民街、沿溪路、南海路等进行拓宽改造;人民绿地广场、区政府庭院绿地的兴建以及解放路拆墙透绿工程。