公元前221年，秦始皇统一中国，实行郡县制，建立吴县，为会稽郡郡治所在。相城地区属吴县。秦末项羽起兵，带领八千子弟逐鹿中原，即是经由此地而渡江北上的。
公元前195年，刘邦封侄儿刘濞为吴王。相城地区属吴国。《吴地记》说：刘濞在平门三里造了一座“酱醋城”，又说平门“东北三里”有汉颍川太守陆闳墓，地点在本地区南部。
汉末，孙坚在本地区西建御亭。这本是一座岗亭，后来变成了地名。《舆地志》说：“御亭”在吴县西六十里，吴大地所立……开皇九年置为驿，十八年改为御亭驿。李袭誉改为望亭驿。”（李袭誉为唐朝常州刺史）称望亭后便沿用至今。望亭镇北有吴国都督鲁肃督军的遗址螺丝墩，表明三国时期相城是东吴的军事重地。
589年，隋置苏州，为苏州得名之始。吴县为苏州首县，本地区属吴县。613年，隋炀帝命开江南运河，次年于御亭置驿，建堰闸。运河的开通带来了苏州的繁荣，最先得益的就是入境处的望亭。
696年，武周析在吴县东部置长洲县，相城属长洲县。808年，唐苏州刺史李素疏浚齐门到常熟的水道常熟塘，疏通后改名元和塘。水道流经本地区元和、渭塘、北桥，境内长逾两万米，加强了相城地区的南北交流。813年，唐常州刺史孟简重开淤塞的泰伯渎，并疏浚蠡河，使蠡湖（今漕湖）复通无锡。
唐末战乱频仍，五代吴越钱氏格局后比较安定，人口增多。入宋后，尤其是到南宋，相城涌入了大量的外来户，并形成许多小集镇。至今在古镇老村如黄埭永昌、太平旺巷等地，尚能找到宋元建筑的遗迹和遗址。
明代初期，“北郭四子”峥嵘于诗坛，其后渭塘刘氏、湘城沈氏开“吴门画派”之先河，自此长洲成为苏州的文化重镇。商业也开始繁荣，地近常熟、昆山的湘城和贴近苏州城市的陆慕（今元和）尤为繁荣昌盛。
1724年，清割长洲东南部建立元和县，与吴县、长洲县合城而治。缩小的长洲县包括现虎丘区的虎丘镇、浒关镇和相城区（现相城阳澄湖镇当时属元和县）。
辛亥革命推翻帝制，建立了民国。
1912年，吴、长洲、元和三县合并为吴县。
1928年划吴县城区设苏州市。
1930年撤市，城区仍归吴县。相城地区属吴县。
1937年11月19日，日军侵占苏州，相城地区沦陷。
1939年，新四军六团以“江南抗日义勇军”番号东进抗日，5月进入相城地区，拉开了敌后游击战的序幕。
1941年2月，抗日民主政权洋澄县政府在本地区东部成立。同时成立的抗日民主政权无锡县政府领导相城地区西部工作。
1945年8月，抗战胜利，恢复1937年前行政区划。相城彼时属吴县。
1949年4月27日，吴县解放。5月，划吴县城区为苏州市，市、县分治。
1983年，实行市管县体制，吴县属苏州市，相城则属于吴县。
1995年，吴县撤县建市，相城属吴县市。
2001年2月28日，按照国务院批准的《苏州城市总体规划》，吴县市撤销，分设相城、吴中两区，同属苏州市管辖。相城区为苏州七区之一。
