唐元和元年(公元806年),纳溪县以南设置羁縻蔺州,古蔺属羁縻蔺州地域。
宋乾德三年(公元965年),古蔺属潼川府泸州。
元代,古蔺先属四川行省永宁路,后属四川行省永宁宣抚司。
明代,古蔺先后属永宁长官司、永宁安抚司、永宁宣抚司和四川布政使司叙州府叙永军粮厅。明洪武四年(1377年)置永乐卫,二十三年置白撒(今白沙)千户所,卫所 隶贵州都司。
天启三年(1630年),置叙用善后厅后改为叙用军粮厅。
清雍正五年(公元1727年),裁叙永军粮厅并入永宁县,古蔺属永宁县。雍正九年(1731年)置古蔺巡检司于古蔺州隶叙永厅,置赤水分县于赤水河,隶永宁县。
清光绪三十四年(1908)正月廿五日(2月26日),永宁县自今叙永东城移至古蔺场。宣统元年(1909),改县名永宁为古蔺,属永宁直隶州管辖。
清宣统三年十月初七(1911年11月27日),古蔺保路同志会在县城召开群众大会,宣布古蔺独立,成立古蔺县大汉军政府,李晓青任都督。同年12月6日,蜀军政府派马集成等13人来蔺视察。次日,李晓青派兵杀害马集成一行12人及同志军10人。同月21日,杀害古蔺同盟会重要成员周南,史称“打马杀周”。
民国二年(1913年),古蔺属下川南道。
民国十九年(1930年),古蔺属四川省政府,同年废永宁直隶州,古蔺县隶属于四川省永宁道。改军政府为县知事公署。
民国二十一年(1932年),古蔺属四川省第七行政督察区。
1949年12月10日,古蔺县解放,隶属川南行政区泸县专员公署。
解放初期,为适应土地改革,缩小区划范围,1952年,古蔺县属四川省隆昌专员公署。
1953年,古蔺县设16个区,6个镇,162个乡;后几经调整,1958年改乡为人民公社。
1960年,古蔺改隶泸州专区,古蔺县随泸州专区并入宜宾专区。
1984年,复改人民公社为乡,古蔺县辖10个区,1个直属镇,72个乡。
1985年,省辖泸州市成立,古蔺县属泸州市。
1987年,经省政府批准大村区所属的复陶、二郎、新华三个乡合并组建二郎镇,将箭竹、乌龙、大寨、马嘶4个乡(马嘶乡从建新划入部分地域)改建为苗族乡。
1992年,撤区并乡建镇,将古蔺县组建为12个镇17个乡(其中4个苗族乡)。
1997年,古蔺县面积3181平方公里,人口70.8万,辖12个镇、17个乡(包括4个民族乡),614个行政村、22个居委会、4558个村民小组。
2004年,古蔺县全面推行强村扩组,古蔺县由原来的614个行政村调整为269个行政村,23个居民委员会调整为16个社区。村建制调整后,有的乡仅管辖2—3个行政村。古蔺县面积3182.3平方公里(实控3183.5平方公里),辖12个镇、13个乡、4个民族乡。
2006年末,辖12个镇、14个乡(其中3个民族乡)。
2015年5月,四川省政府批复,同意古蔺县石屏乡等4个乡撤乡设镇的请示,古蔺县辖16个镇,10个乡。