最早占有中亚地区的是伊朗游牧民族，他们在公元前1000年左右由今属哈萨克的北部草原地带向南迁徙。这些游牧民族操伊朗方言，在中亚定居下来，并且在河流附近地区建立了灌溉系统。在这时期，布哈拉、撒马尔罕等城市逐渐形成，成为统治与文化中心。
公元前第5世纪，巴克特里亚、粟特、吐火罗等国家控制此一地区。当中国人开始与西方进行丝绸贸易之际，这些伊朗人城市占有地利之便而成为贸易中心。粟特人利用位于今乌兹别克斯坦境内河中省份，甚至沿伸至中国新疆维吾尔自治区的一些城市与聚居地网络，很快成为这些伊朗商人中最富有的一群。因为这些后来称为丝绸之路的贸易，布哈拉与撒马尔罕终于成为极为富裕的城市，而河中也成为古代最有影响力与权力的波斯省份之一。
河中地区的富裕，经常引起来自北方欧亚大草原以及中国的侵略。许多地区性的战争在粟特与其他河中地区国家之间展开，而波斯与中国也经常在此地区发生冲突。公元前328年，亚历山大大帝将此地纳入他的马其顿帝国管辖之内。
在同一时期，此地区也是重要的文化与宗教中心。直到公元一世纪，琐罗亚斯德教（中国称为祆教）是当地最占优势的宗教，但是佛教、摩尼教与基督教也吸引很多追随者。
乌兹别克斯坦初期
公元7世纪中期以后，穆斯林阿拉伯人开始征讨河中地区，直到8世纪中期才完成。他们带来新的宗教，而且兴盛至今。最初阿拉伯人只是在征讨波斯时，偶而侵扰河中地区而已。
公元704年，阿拉伯著名将领屈底波·伊本·穆斯林被瓦立德一世任命为呼罗珊总督，进军河中地区。他以木鹿为基地，在中亚征战初期颇为顺利，先后攻占吐火罗、花剌子模和昭武九姓中的安国（布哈拉）、康国（撒马尔罕）、石国（塔什干）等地。但是不久后东突厥汗国默啜可汗遣军西进，夺取了阿姆河外的几乎所有河间地区，穆斯林仅保有撒马尔罕。
714年，穆斯林再度起兵东征，据传说一直到达了今日的喀什，但在途中得知瓦立德一世逝世的消息而回师。穆斯林以在中亚地区强力推行伊斯兰教信仰而闻名，对中亚地区文化发展影响甚巨。
乌兹别克斯坦波突时期
公元9世纪，以河中地区为中心的波斯萨曼帝国逐渐强大，并建立起一个囊括乌兹别克斯坦、土库曼斯坦、塔吉克斯坦、吉尔吉斯斯坦、哈萨克斯坦、伊朗、阿富汗等地的强大帝国。萨曼王朝由奉行波斯文化的东伊朗人建立，他们将传统的波斯文化与伊斯兰教加以结合，对锡尔河以北的突厥游牧民产生深刻的影响，萨曼王朝通过战争、贸易、通商、传教等手段使突厥各部落接受了波斯文化与伊斯兰教，并强行将一部分突厥战俘奴隶纳入自己的行政管理体系，这一措施使得突厥游牧部落与波斯城市文明的关系进一步加进，同时，许多突厥农牧民纷纷移居繁荣的城市，转入定居，同波斯人、东伊朗人一起生活，中亚民间的突厥化就此拉开序幕。
公元9世纪到11世纪，突厥王朝取代了波斯王朝，主要是伽色尼王朝，喀喇汗王朝，以及塞尔柱帝国等统治，这些王朝继承了萨曼王朝的军事、制度、文化以及版图。
12世纪、13世纪，由西辽监督下的西喀喇汗王朝统治。以乌兹别克斯坦玉龙杰赤为发源地的花剌子模在1210年代开始管理河中。
乌兹别克斯坦蒙古时期
13世纪被蒙古人征服。1219年底—1221年，河中地区被蒙古帝国征服并彻底屠杀和摧毁，后土地被钦察汗国与察合台汗国瓜分。
乌兹别克斯坦乌汗国时期
在中文史书上，乌兹别克族的记载最早出自《元史》，当时名月祖伯（或月即别）。
在阿布海儿汗时代，15世纪中期以前，建立“乌兹别克汗国。”后来术赤系的克烈汗和贾尼别克与阿布海尔汗闹翻逃亡蒙兀儿斯坦，另建哈萨克汗国，而今天的乌孜别克斯坦却是帖木儿帝国的领土。乌兹别克汗国解体后一部分人随穆罕默德·昔班尼汗南下，前往河中农业区定居下来，征服了当地的撒尔塔人并与他们融合。形成了今天的乌孜别克族。16世纪至17世纪，他们来到南疆塔里木盆地通商，称为布哈拉人、浩罕人或安集延人，主要从事商业活动，乌孜别克的意思是“自己的领袖”。到清宣宗时代，旗人认为已与卡内回民（维吾尔人）无异。
乌兹别克族是由粟特人和突厥人溶合而成。乌兹别克人有七十二部落，在锡尔河以北的哈萨克南部城市，他们是人口中的多数，在塔吉克占人口中的1/4，在吉尔吉斯有13.8%人口，在中亚最大的民族，也是全世界第二大突厥语民族。哈萨克与乌兹别克没分裂时,钦察草原有92部落,后来有70部落到哈萨克汗国,有时部落如克烈、乃蛮、弘吉剌，两国也有。希瓦汗国的乌兹别克人分四部：基雅特(乞颜)-弘吉剌，畏兀儿-乃蛮，弘吉剌-钦察，努库兹-曼吉特。乌兹别克人其实是由粟特与公元前后进入中亚的突厥语民族构成，黑汗王朝与葛逻禄有特别重要性，随昔班尼南下的钦察草原乌兹别克部落是最后构成阶段。
16世纪中叶的乌兹别克人还没有完全定居，与哈萨克人一样吃肉与奶(不种田地与不吃面包)，16末定居化加快，17世纪河中只有他们与塔吉克人。
1867年，中亚人阿古柏建立的“哲德沙尔汗国”改称“洪福汗国”，攻占库车、库尔勒，占领天山以南的南疆。 随着阿古柏的扩张，大批乌孜别克族人进入新疆，成为今天新疆一个重要的少数民族之一。有些乌兹别克人是在明代前住费尔干纳盆地与河中的维吾尔人后人，有些是受阿古柏裹挟至浩罕汗国。1785后乌兹别克术赤家族灭绝后由诺盖人控制，改称埃米尔国，在二十世纪也有塔吉克被乌兹别克化。
乌兹别克斯坦俄统时期
1873年，布哈拉汗国的曼吉特王朝被沙俄征服，成为附庸国 。
1918年，划归突厥斯坦苏维埃社会主义共和国。
1920年苏俄红军侵入希瓦汗国，推翻阿布德·阿拉汗（1918-1920年在位）的统治，希瓦汗国灭亡。苏俄随后在其领土上建立花剌子模苏维埃人民共和国（见花剌子模，又见突厥斯坦苏维埃社会主义自治共和国），1924年花剌子模苏维埃人民共和国解散，其领土并入乌兹别克和土库曼两个加盟共和国。同年10月，原布哈拉汗国的一部分和希瓦汗国的一部分合并，成立乌兹别克苏维埃社会主义共和国，并加入苏联。
乌兹别克斯坦独立时期
1991年8月31日宣告独立，改称乌兹别克斯坦共和国，同年12月21日加入独立国家联合体。
