周显王三十六年前（前333年），楚威王熊商打败越军后，在石头山置金陵邑，此为鼓楼区境第一个行政建置，也是南京城区建置之始。秦始皇嬴政三十七年（前210年），始皇东巡，途经金陵，改金陵邑为秣陵县，并增设江乘县。
汉献帝建安十六年（211年），吴侯孙权自京口（今镇江）移治秣陵，次年改秣陵为建业。晋改建业为秣陵、建邺、建康，南朝均都于此。
隋唐降低建康政治地位，由郡降为州，再降为县，兴废无常，名称多变。现区境自五代杨吴天祐十四年（917）至
，始终为江宁、上元两县管辖。明初，筑南京城墙，区境主体部分圈入内城，其余部分也在外廓之内。
下关得名始于明朝。1368年（明洪武元年）在龙江置征税机构，称龙江关（今鲜鱼巷附近）；1429年（明宣德四年），又在上新河设立上新河关，专征船舶税；因地处上下游的关系，人们俗称地处上游的上新河关为上关，地处下游的龙江关为下关。春秋战国时期，下关区境，先属吴后属越。自周始，区域全部或部分先后属金陵邑、江乘县、相武县、秣陵县、建邺县、建康县、琅琊郡、蒋州江宁县、金陵县、上元县、江宁县。
鼓楼建区始于1933年（民国22年）3月，南京划设8个行政区，鼓楼为第六区，始称南京市第六区，当时所辖范围，汉口路以南和草场门以西不在现区内。下关建区始于1933年，下关为第七区，始称南京市第七区。
1937年（民国28年），伪维新政府时鼓楼区南界始推至汉中路。
1938年（民国27年），伪南京自治委员会置下关为第五区。
1945年（民国34年），玄武湖一带划入鼓楼区境，鼓楼区域范围扩大。
1945年（民国34年），国民政府恢复南京市政府建置，第五区（下关区）改称第七区。
1949年4月23日南京解放，6月2日第七区（下关）人民政府成立。
解放后，1950年成立新五区时，鼓楼区中央路以东及玄武湖全部划出。
1950年6月15日，南京市区划调整，第七区（下关）改称第六区。
1955年8月，第六区更名下关区，以境内清初所改明代“龙江关”而命名“下关”。
1955年9月，下关区设立三汊河、宝善街、二板桥、商埠街、热河路、车站、四所村、宝塔桥8个街道和三汊河水上办事处。
1957年9月，下关区宝善街街道更名为中山桥街道，撤销商埠街街道，下关区辖三汊河、二板桥、中山桥、热河路、车站、四所村、宝塔桥7个街道。
1958年11月，原燕子矶区的燕子矶镇、迈皋桥乡、小市镇划归下关区。
1960年，实行人民公社政社合一体制时，城区带郊区，栖霞人民公社的燕子矶镇、迈皋桥镇、晓庄农（林）场及下关人民公社的小市镇划归鼓楼人民公社管辖，1961年后陆续交还栖霞区或市管。
1961年6月，小市镇、迈皋桥乡、燕子矶镇划归鼓楼区。
1967年3月，下关区更名为东方红区，鼓楼区更名为延安区。
1973年11月恢复下关区和鼓楼区名称至今。
1984年11月，下关区成立兴中门街道。
1987年底，下关区8个街道调整合并为热河南路（三汊河、二板桥街道合并）、中山桥（热河路街道并入）、车站、建宁路（四所村街道和兴中门街道部分合并）、宝塔桥5个街道。
1995年行政区划调整时，原雨花台区的江东镇及所属4个行政村划归鼓楼区，将雨花台区江东镇中保村北半部分和栖霞区的小市镇、迈皋桥镇的五塘村归下关区管辖。
1996年1月，下关区撤销小市镇，成立小市街道。
1996年，下关区面积31.4平方千米，人口31万人（含流动人口）。辖6个街道：热河南路街道、中山桥街道、车站街道、建宁路街道、宝塔桥街道、小市街道。区政府驻商埠街17号。
2000年第五次人口普查，下关区（辖6个街道）总人口365433人，其中：中山桥街道42405人、热河南路街道61877人、车站街道38024人、建宁路街道50369人、宝塔桥街道72761人、小市街道99997人。
2002年10月，市委、市政府对建邺、白下、鼓楼、雨花台四区行政区划做部分调整，其中将鼓楼区汉中门大街及其西延至长江以南地区，划归建邺区管辖，将建邺区莫愁湖街道办事处汉中门大街以北地区及其建制，划归鼓楼区管辖。
2002年3月，下关区撤销车站街道、中山桥街道，合并设立阅江楼街道；撤销小市街道，设立小市街道、幕府山街道。调整后，下关区辖6个街道：阅江楼街道、热河南路街道、幕府山街道、建宁路街道、宝塔桥街道、小市街道，驻地阅江楼街道。
2009年末，下关区总面积28平方千米、总人口30.65万人。
2010年，下关区总面积30.91平方千米，其中，陆地总面积24.29平方千米，长江水域面积约6.62平方千米。户籍人口114893户303313人，辖6个街道、56个社区。热河南路街道陆地面积2.73平方千米，20600户52962人，12个社区；阅江楼街道陆地面积3.39平方千米，15637户41920人（不含中山桥7026户16898人），9个社区；建宁路街道陆地面积2.12平方千米，15506户42464人，6个社区；宝塔桥街道陆地面积5.90平方千米，25162户66683人，11个社区；小市街道陆地面积4.11平方千米，20767户56004人，10个社区；幕府山街道陆地面积6.04平方千米，10195户26382人，8个社区。
2012年8月，下关区将幕府山街道原张王庙社区的孙家洼路以南划入小市街道；将幕府山街道原白云新寓社区的五塘村1号划入宝塔桥街道；将小市街道河路道社区的汽轮五村（托管）、汽轮七村，安怀新村社区的军犬队家属区、绿苑小区、防化大队小区、一干所、北崮戎院、安怀村455号小区、军械弹药修理所家属区、总装试验场宿舍、六干所、南汽宿舍及安怀东路以北散居划入幕府山街道。
2013年3月根据国务院、江苏省政府批复同意的方案，撤销鼓楼区、下关区，以原两区所辖区域设立新的鼓楼区。
