早在远古时期，先民们就在这片土地上采集耕耘、生息繁衍。考古发现多处新石器时期的文化遗址。如濮家墩、侯家寨等遗址出土的先民生活使用的原始器具印证着历史年轮。夏商周时期，这里分布着一些部落方国，有钟离国、椒国等。“淮夷”部族经过长期开发和征战，逐步融入中原华夏文明。
二千多年前的春秋战国时期，滁地曾是诸侯争霸的分野。吴楚相争，攻战频繁，这里先属吴、越，后属楚，故有“吴头楚尾”之称。公元前559年，楚国令尹子囊率舟师沿滁河打到吴国的棠（今南京六合），当回撤到滁河叫“皋舟之隘”的地方（今南谯区汪郢与全椒县陈浅之间），被埋伏的吴人打得大败。
秦汉一统天下分封郡国，江淮地属九江郡（又曾为淮南国）。在这片历经沧桑的土地上，发现多处秦汉时期的古遗址、古墓葬、古文物，印证着当年车辚辚，马萧萧，旌旗猎猎的铁血场面，民间至今还流传着楚汉相争霸王别姬一路悲歌的故事。定远有虞姬墓遗址，其博物馆内存放的汉画像石在淮河以南绝无仅有。
滁州三国两晋到隋朝
三国两晋时期，滁河称为“涂（chu）水”，今滁州市区一带称为“涂中”。三国时，江淮为魏吴争战之地，境内置县多因战乱而废弛。曹魏在江淮地区的争夺，构成对孙吴都城建邺（今南京）的直接威胁。吴军截涂水（滁河）筑“涂塘”，以水代兵，阻挡魏军。史载东吴与魏交兵，吴赤乌十三年（公元250年），吴王孙权遣兵10万，作堂邑（滁河下游今南京六合）涂塘，水淹北道，以阻魏兵南侵。所谓“涂塘”就是堰滁河水为塘。
两晋之时，“涂中”为江淮军事重地。西晋咸宁五年（279年），晋武帝发六路大军攻吴，派镇东大将军琅琊王司马伷出击“涂中”。翌年2月，吴主孙皓遣使献玺于涂中，“一片降幡出石头”宣告投降。石头城即东吴都城建业（今南京），那时的“涂中”之城镇就是南京的桥头堡了。
西晋“八王之乱”时，东晋元帝司马睿为琅琊王、南下建康（南京）镇东将军督都扬江明交广五州诸军事时，曾在滁州西南山中避难，运筹帷幄蓄势渡江，在南京建立了东晋王朝。今之滁州琅琊山就是唐代人因晋元帝司马睿曾“驻跸于此”而命山名。
东晋南朝270多年间，南方的政治形势很不稳定，战争较多，政权更迭。北方民族不断南侵，南北割据对峙，大体沿淮河为界，江淮之间首当其冲成为战乱的前沿。咸安元年（371年）大司马桓温破前秦王鉴、张蚝军于全椒城内积玉桥。太元四年（379年），兖州刺史谢玄率三万精兵进驻白马塘（天长东北）打败前秦军队，安定江北。南北朝宋元徽元年（473年），置新昌郡，治涂中镇（滁州市区）。大同二年（536年）置谯州。陈太建七年（575年），移盱眙之北谯州于涂中镇，改称南谯州。在东晋建立前后的数十年间，中原地区数以百万计的人口流向南方，其中有士族地主，也有大量的劳动力，中原地区先进的文化技术也随之而来，这对于推进南方社会经济的发展起到了积极作用。而与南朝统治中心建康一江之隔的“涂中”在政治、军事、经济、文化上地位重要，演变加剧。东晋统治者在南渡侨人比较集中的地区设置了与侨人籍贯同名的州、郡、县以及行政机构，叫做侨置，在当时也造成了一些建置版图的混乱。涂水流域在这一段时期内，建置迭更频繁，撤并立州郡县不断，曾先后侨置过顿丘、南谯郡等。公元473年，刘宋元徽元年设立新昌郡，新昌城（即今滁城）成为郡治所在。其后100余年间，又先后设过谯州、南谯州等。
隋开皇九年（公元589年）正式设立滁州建置，州治在今滁州市区，隶属于扬州江都郡。
自隋初始置滁州至今近1500年，滁州建置虽代有变迁，兴废交替，但滁州之名在唐宋元明清一统朝代却少有更改，滁州辖境相当今市区和来安、全椒两县及南京市浦口区部分地区；濠州辖境相当今凤阳、定远和明光；天长属泗州。
滁州唐宋时期
唐朝时，全国分为十道，市境属淮南道。唐武德三年（620）年复置滁州，置三县，即清流、全椒、永阳（三县隶滁州，治今滁州市区）。钟离、定远、招义（三县隶濠州，治今凤阳县）、天长（隶泗州）。其中永阳县建置于景龙三年（709年），五代十国时期改永阳县为来安县。天宝元年（742年）改滁州为永阳郡属淮南道扬州。天宝七年（748年）因改唐玄宗诞日“千秋节”为“天长地久节”，千秋县亦更名为“天长县”。
唐中后期，出现藩镇割据，土地兼并日益严重，社会矛盾加剧。天宝元年11月，淮西节度使刘展反唐，攻占滁州。咸通九年（公元868年），庞勋率农民出身的戍卒起义，义军将领丁从实率数千人攻破滁州，杀死刺史高锡望。到了广明元年（公元880年），黄巢农民军扫荡江淮，攻克滁州。
唐朝灭亡后，经历了50年南北割据的五代十国时期（907—960年）。滁州先置于唐末淮南节度使杨行密建立的吴国统治，后为南方“十国”的南唐政权所辖。（937年）杨行密部将徐温养子徐知诰（原名李升），夺取吴政权，都金陵，建国南唐。滁州成为拱卫金陵的江北重镇，南唐同光元年（923年）在滁州西北关隘处建清流关，雄伟险要，扼南北交通。
柴世宗领导的后周与南唐展开了激烈的角逐。后周显德三年（956年）后周大将赵匡胤率军破清流关，大破南唐兵马，攻占滁州城。世宗率军亲征，夺取南唐在江淮的十几个州县，南唐求和，后周与南唐隔长江形成南北对峙局面，滁州成为前沿。柴世宗和后来成为宋太祖的赵匡胤在滁留下很多传说。如全椒神山寺有一口“柴王井”。
北宋统一后，改道为路，宋代地方上有路、府、州、军、监之设。监设于矿冶、牧马、铸钱、产盐地区，军设于要冲之处。监、军多与府、州同级，府多设于较大而重要的州，各级长官称为知某府事、知某军州事、知某县事等。路在府州之上。市境分属淮南东路和淮南西路。建隆元年（960年）滁州领清流、全椒、来安三县，属淮南东路（淮东）；濠州领钟离、定远、招义三县，属淮南西路（淮西）。
北宋统一后近百年之间，江淮地区不见干戈，人民生活较为安定。一批贤臣先后任职滁州。至道元年（995年）。王禹偁贬守滁州，善政爱民，深得后来的欧阳修景仰。王欧两人被滁州人称为“二贤”。包拯也曾任过定远和天长知县。庆历五年（1045年）著名文学家、史学家、政治家欧阳修任滁州知州，宽简施政，寄情山水，与民同乐，寺僧智仙为其建醉翁亭，欧阳修为此写下了留芳百世的散文名篇《醉翁亭记》，他又在丰山之侧建立了丰乐亭、醒心亭，并撰《丰乐亭记》、《菱溪石记》。
欧阳修知滁是滁州历史上辉煌的一页。《醉翁亭记》使滁之山水天下扬名，欧阳修在滁期间，吸引了一大批著名文人士大夫对滁州的关注，或来游、访欧，或诗文唱和，如梅尧臣，苏舜钦、韩琦、富弼、范仲淹以及政见不同的王安石，还有后学门生如曾巩、苏轼等人。欧阳修逝世后，苏轼应滁州知州王诏之请，将“两记”写成碑帖，镌刻于石碑上，“欧文苏字”珠联璧合，成为世代瑰宝。
南宋时，江淮一带又成为宋金对垒的前沿，滁州城先后九次被金兵所陷，百姓外逃，城垣残破，生产力受到破坏。滁州大地同时成为抗金的战场。主战派将领岳飞、韩世忠、张俊、李纲、杨沂中等，曾在江淮间给金兵以重创，滁州、天长、定远、全椒等地都发生过激战。乾道八年（1172年），辛弃疾出任滁州知州，简赋舒征，收容流亡，修整街市，发展生产，组织民众训练军事，抗御金兵，并向朝延上策“守江必先守淮”，再收复中原。辛弃疾还在滁州建起一座“繁雄馆”和一座“奠忱楼”，写下了充满收复失地之情的《声声慢·滁州旅次登楼作和李清宇韵》等词作。
南宋建炎三年（1129年），金兵大举南侵，南宋叛将李成领兵攻打滁州。知州向子伋面临大军压境，誓不投降，率滁军民在琅琊山摩陀岭一带垒石筑寨，抵抗强敌，最终壮烈阵亡。
唐宋时期600年间，滁州经济社会发展与遭受破坏交替出现。
唐代前期和北宋前期，由于统治新政和社会相对安定，江淮地区农业、水利、手工业在前代基础上有所发展，田亩扩大、户口增加，城镇形成规制。滁州城池格局形成于唐初。据《兵要地志》记载，唐武德三年（620年），城垣筑有子城、罗城、月城；永徽年间（650—655年），向东北扩展，城周达7里258步，呈“申”字格局，四门均设城楼。北宋时期，城池又几经修葺扩建。自欧阳修治滁始，滁州因名人效应和山水景观而成为北宋中后期的一座文化名城。《新唐书.地理志》记载“滁州有铜坑”。琅琊山铜矿古采坑中曾发现隋唐时期瓷片等遗迹。
唐宋时期，南北方经济文化进一步交融，北宋末“靖康之难”，以及其后一段时间，发生了中国历史上第二次人口大迁移（第一次是两晋时期）。经济、政治、文化重心不断南移。滁州因地处江淮间，滁河水路连通长江，陆路交通驿道扼守南北，护卫金陵，成为渡江涉淮的跳板。
地理区域的特点，常常使滁州成为割据和争夺的战场，“五代十国”时期战乱不断，南宋以后宋金南北对峙，滁州一带兵祸频仍，经济、民生每每遭受严重破坏。
元朝创立行省制，市境先后属江浙行省之扬州路滁州，河南江北行省之扬州路滁州（辖今市区和全椒、来安二县）、安丰路濠州（辖今凤阳、定远二县）、淮安路泗州（辖今明光、天长二县）。
滁州明清时期
朱元璋起兵后在濠州奠定了建立明王朝的基础，后璋率兵南下攻占江淮重镇滁州，威胁金陵。至正十四年十月，朱元璋在滁设伏兵打败元朝丞相脱脱，次年，在滁州建太阳翊元帅府，率军渡江攻打元军，此后，又迎小明王韩林儿入驻滁州。
明朝建立以后，朱元璋定凤阳为中都。洪武三年，朱元璋追封已故的郭子兴为滁阳王，在滁州建滁阳王庙祭祀。明朝洪武六年，兵部在滁州设立管理放牧繁殖军马的机构—太仆寺。令滁州军民养殖马牛。
明朝一些要员往来于中都（今凤阳）、南都（今南京）之间，如宋濂扈从太子经滁州游琅琊山，写下了有名的诗篇。哲学家、教育家王阳明曾在滁州讲学，收罗戚贤等一批弟子，影响很大，王阳明离滁州后，滁州人在其讲学处建“阳明祠”以记之。江南才子文征明父子都与滁州结下了诸多缘分，在滁州留下诗文碑刻。陈琏、胡松为一代名宦。南太仆寺少卿冯若愚在醉翁亭内建“宝宋斋”，保护“欧文苏字”。
明朝时期，滁州为南京直隶州，直隶于南京（治应天府，今南京市），领来安、全椒二县。其他州县仍为凤阳府管辖。
明朝后期，崇祯八年（1635年），高迎祥、张献忠、李自成农民军一部进占江北，次年正月攻滁州，太仆寺卿李觉斯知州刘大巩等率众守城，明总督卢象升率部驶援滁州，在城东至珠龙桥一带大战，打败农民军。
清朝实行省、道、府、散州四级行政体制，市境初属江南省左布政使司。康熙六年（1667年）置安徽省后，改属安徽省，至
，凤阳、定远属凤阳府；明光、天长属泗州直隶州（治今泗县县城）；来安、全椒及市区属滁州直隶州。
滁州民国时期
辛亥革命前后，皖东革命志士方绍舟等追随孙中山先生，反清、讨袁，光复起义，革命党人活动频繁。
1919年五四运动爆发，皖东青年学生积极响应，新思潮在皖东传播很快。
1926年，滁州各地先后成立中共党组织。
民国16年（1927年），国民革命军北伐到达滁州活动。5月28日下午，北伐军总司令蒋介石乘铁甲专车北上停靠今滁州火车站，乘轿去琅琊山游览醉翁亭。
民国26年（1937年）12月，日本侵略者占领滁州城，皖东各地先后沦陷。日军在皖东暴行累累。在抗日战场上，国民党军队（李宗仁指挥的第五战区）在津浦铁路南段和淮河一线进行了激烈的阻击战。皖东民众抗日救亡运动风起云涌，人们用大刀、长矛、红缨枪、土枪土炮同侵略者进行殊死搏斗。共产党领导的新四军、游击队，在人民群众的支持下，建立了津浦路东、路西抗日根据地（后统称淮南抗日根据地）。刘少奇、罗炳辉、方毅、张云逸、张劲夫、郑位三、刘顺元等人曾在这里战斗。藕塘烈士陵园和半塔纪念碑昭示着先烈们的英雄业绩。
1945年8月，抗战胜利。
1946年，国民党军队进攻解放区，新四军主力北撤，坚持深入敌后游击战，反“清剿”恢复淮南解放区，支援淮海战役和渡江战役，迎接全国解放。
1949年1月皖东全境解放。
民国元年（1912年），安徽省废道、府、州、厅，各府州县直属省府，滁州改为滁县，直属安徽省。
民国3-7年，北洋政府实行省、道、县三级行政体制，市境各县均属安徽省淮泗道，民国21年，析盱眙、滁县、定远、来安等县地置嘉山县。同年安徽省划分为10个行政专员督察区，其中凤阳、定远属第四专区，其余各县属第五专区（专署驻滁县）。
