代表江淮地区东部史前龙虬文化的龙虬庄遗址，表明七千多年前境内便有人类的璀璨文明。
春秋，吴邗沟地，越并吴属越。
战国，楚并越属楚。
秦王嬴政二十四年，灭楚，筑高台，置邮亭，故名高邮，亦称秦邮。
西汉，先后属荆国、吴国、江都国。武元狩五年，置高邮县，属广陵国。
东汉，高邮县属广陵郡。
东汉末，高邮县废。
三国，地属广陵郡，先属魏，后属吴。
西晋，复高邮县，属临淮郡。
东晋，高邮县属广陵郡。
东晋和南北朝，高邮西北（今金湖县、天长市部分）侨置幽、冀、青、并州及后魏平阿县，由此形成北阿镇（三阿），与平阿湖、下阿溪三者合称三阿等地名。
南北朝期间南宋置高邮县，属广陵郡，又划设临泽县，属海陵郡；南梁起，先后置广邺郡、神农郡，辖高邮县划设的高邮、竹塘、三归三县；临泽县仍属海陵郡。
隋，竹塘、三归、临泽三县仍并入高邮县，属吴州（不久改称扬州），后属江都郡。
唐，高邮县先后属兖州、邗州、扬州、广陵郡、扬州（均为现扬州）。玄宗元年，划江都、六合、高邮三县部分地区置千秋县，天宝七年改称天长县。
五代十国，高邮县先后属吴都江都府、后唐东都（扬州）、后周扬州大都督府。
宋、元时期，因置高邮军、承州、高邮路、高邮府，领辖过高邮、兴化、宝应三县，为淮扬间繁华之地。
宋，开宝四年置高邮军，直属京师。诏文为：惟彼高邮，古称大邑，舟车交会，水陆要冲，宜建军名，以雄地望。军同下州高沙郡，辖高邮县；熙宁五年军罢，县属扬州；元祐元年，复置高邮军；建炎四年，升高邮军为承州，领承州、天长军，辖高邮县与兴化县；绍兴五年（1135年），废州，县属扬州；绍兴三十年，复为军，仍领高邮、兴化二县。
元，至元十四年，置高邮路，辖高邮、兴化二县；至元二十年，改为高邮府，辖高邮、兴化、宝应三县，属扬州路。至正十四年，张士诚在高邮建都，国号大周。
元末，高邮改为散府。
明，洪武元年，置高邮州，领兴化、宝应二县，属扬州府；洪武四年，升守御所为高邮卫。
清，顺治元年，置高邮州，属扬州府，不久遂为散州。
民国元年，废州为县。在中国共产党领导下的抗日战争和解放战争期间，高邮县澄子河以南地区曾先后属江高行政区、江都县，高邮湖西菱塘地区曾先后属天高县、甘泉县、东南县、仪扬县、仪征县。
中华人民共和国成立后仍设高邮县。
1991年2月，经国务院批准撤县设市（县级）
1991年4月1日，正式建高邮市，实行计划单列。
2014年6月22日中国大运河申遗成功，使高邮成为“世界文化遗产城市”
（高邮是大运河沿线一座具有悠久历史和丰富文化遗存的城市，在大运河沿线58处遗产点中，高邮有3处，其中盂城驿、高邮明清运河故道是高邮独有的，淮扬运河主线纵贯高邮南北共43.6公里。这三处遗产包含了从车逻到界首运河沿线几乎所有文化遗产。车逻坝、南门大街、镇国寺、平津堰、杨家坞、万家塘、御码头、马棚湾铁牛、界首大码头都在其中。）
