唐贞观四年（630），置琰州，领始安等县，始安县治西堡（今普定马场），是今普定境内建立的第一个建制县。唐中叶以后，今普定为罗甸国普里部所辖。
五代，属始安县，部分为望江县领有。
宋朝时属夔州路始安县、望江县地。
元宪宗七年（1257），普里、普定归附，以其地置普定万户，不久改为普定府，隶云南曲靖宣慰司。此为“普定”二字首次作为行政区名称出现，也是普定县名来历。至元二十七年（1290），改为罗甸安抚司，隶四川行省，后改隶湖广行省。次年复改隶四川行省。二十九年（1292），复普定府，隶云南曲靖宣慰司。大德七年（1303），改为普定路，隶属不变。至正十一年（1351），以原普定府亲辖地置普定县、安顺州、达安州、和宏州、习安州。今普定分属安州、和宏州、安顺州、普定县所辖。
明洪武十四年（1381），筑普定城。十五年（1382），置普定卫，旋升为普定军民指挥使司，隶四川都司。普定府隶云南布政司。十六年（1383），习安州并入安顺州，升普定府为普定军民府，改隶四川布政司。十八年（1385），废普定军民府，普定县并入安顺州，隶云南布政司。十九年（1386），置宁谷、西堡、十二营、康佐、募役五长官，皆隶安顺州（十二营、西堡皆位于今普定境内，十二营称谓沿用至今）。二十五年（1392），将云南布政司所属的安顺、镇宁、永宁、西堡、十二营改隶普定卫，属四川都司。正统三年（1438），安顺州直隶贵州布政司，宁谷、西堡属之；十二营属镇宁州，隶贵州布政司。普定卫改隶贵州都司。成化中，徙安顺州于普定卫，州、卫同城治理。万历三十年（1602），升安顺州为安顺军民府，今普定属其辖地。崇祯三年（1630），属贵州都司。
清康熙十年（1671），改普定卫置普定县，隶安顺军民府。二十六年（1687），改安顺军民府为安顺府，裁定南所入普定县。
民国元年（1912），撤普定县，并入安顺府。二年（1913），恢复普定县，改安顺府为安顺县，普定县治所移定南（今普定城），属贵西道管辖。三年（1914），普定县移治定南，以原普定县部分属地为根本，划拨安顺、镇宁、郎岱、织金、平坝等县插花地组成新的普定县，县名沿用至今。九年（1920），废道直属省。二十四年（1935），改属（安顺）第二行政督察区。二十七年（1938），改隶（兴仁）第三行政督察区。
1949年属安顺专区，今属安顺市，县建制沿革一直未变。
2000年，普定县辖4个镇、3个乡、4个民族乡。
2003年，普定县辖5个镇、6个乡（其中4个民族乡），317个村委会、8个居委会。
