1、春秋时,此地因“地产好瓜”得名瓜州。战国时,月氏逐渐强大,吞并羌人,赶走乌孙,这里属大月氏国。秦汉之际,雄踞漠北的匈奴崛起,打败月氏,占据敦煌。西汉武帝时,经过反击匈奴的战争,迫使匈奴“远循”,河西地区归入汉朝版图;元鼎六年(前111年)设置敦煌郡,意“敦,大也,煌,盛也”,为河西四郡之一。
2、张骞通西域的“凿空”之行,开通了影响深远的丝绸之路。新莽时一度改称敦德。东汉建立,复名敦煌郡。窦融率河西归服。由于北匈奴控制了西域,敦煌郡既担负着防御匈奴进攻的重任。这一时期,敦煌经济发展、地位提高,中央主管西域事务的护西域副尉长驻敦煌,这里成为统辖西域的军政中心。
3、魏文帝曹丕篡位以后,派兵消灭了河西的割据势力,委派尹奉为敦煌太守。西晋时敦煌出现了索靖、索袭、宋纤、氾腾等一批名儒。前凉以这里地处大漠之中,而置沙州,后来成为西凉国都。
4、东晋前凉时将敦煌、晋昌、高昌三郡和西域都护、戊巳校尉、玉门大护军三营合设沙州;前秦二年(366年)始开凿莫高窟;隆安四年(400年)李暠建西凉国,初都敦煌。
5、北魏初(439年)置敦煌镇,526年置瓜州,敦煌为治所。汉魏之际多战乱,但敦煌经济日渐繁荣,中原文化传播,佛教东渐,成为五凉文化中心。北周初置沙州,564年为鸣沙县,属敦煌郡,因鸣沙山得名。
6、隋朝初废郡置瓜州,初期敦煌被游牧民族突厥及吐谷浑占据。隋炀帝即位后,出兵击破吐谷浑,西突厥也被迫投降,重新控制敦煌,丝绸之路再度打通。大业三年(607年)复置敦煌郡,罢鸣沙县复名敦煌县。