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第二信使

细胞内的一类物质,可将细胞外传入的信息转变成细胞内的信息,并使其传递下去,最终引起细胞应答。它们的数目有限,但作用很大。许多激素、神经递质、生长因子及药物配体等,对细胞生物过程的调节,都必须通过第二信使对信息的转递才能表现出来。

第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出。他认为人体内各种含氮激素(蛋白质、多肽和氨基酸衍生物)都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使,激素等为第一信使。已知的第二信使种类很少,但却能转递多种细胞外的不同信息,调节大量不同的生理生化过程,这说明细胞内的信号通路具有明显的通用性。

具备第二信使作用的物质

除cAMP外,还有环磷酸鸟苷(cGMP)、钙离子(Ca2+)以及 20世纪末确认的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)。cAMP、cGMP和Ca2+都广泛分布于机体各种组织细胞及体液中,IP3和DG是细胞膜内磷酯酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的成分。

cAMP和cGMP是由腺苷环化酶和鸟苷环化酶分别作用于腺苷三磷酸(ATP)和鸟苷三磷酸(GTP)转变而来,磷酸二酯酶能把cAMP和cGMP转变成无活性的5'-AMP和5'-GMP。在正常情况下,环化酶和磷酸二酯酶的活性大小,决定了这两种第二信使的浓度。

cAMP生理作用的特点为:

(1)传递不同的细胞外信息,表达不同的生理效应。如下丘脑的生长激素(GH)的释放。而垂体后叶的抗利尿激素 (ADH),则通过cAMP促进肾脏对水的回吸收。

(2)介导不同的激素发挥相似的作用。如肾上腺素和胰升糖素,都能通过cAMP增加糖原分解,抑制糖原合成。

(3)介导一种激素发挥不同的作用。如促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺皮质,使cAMP增加,促进类固醇激素合成。但ACTH还可以通过cAMP促进脂肪分解。

作为第二信使,cAMP不单是对细胞外信息起转递作用,而且能使信息量得到显著放大。如cAMP介导的下丘脑-垂体-甲状腺系统,从下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)开始,经过刺激垂体分泌促甲状腺素(TSH),到甲状腺分泌甲状腺素 (T4),经过3级连续反应,信息量扩大近1000万倍。

细胞内Ca2+来源于细胞外液,分为两部分:

(1)细胞浆Ca2+;

(2)亚细胞结构(内质网、线粒体)中Ca2+,这一部分组成细胞内Ca2+库。Ca2+对维持正常的生命活动具有重大意义。它在细胞内的主要生物功能是起第二信使作用。Ca2+在细胞浆中的浓度为10-7mol/L(10-7M),在细胞外液和某些细胞器(内质网、线粒体)内的浓度则高达10-3mol/L(10-3M)。在正常情况下,细胞必须维持Ca2+这样一种高浓度差,以发挥正常生理作用。

cGMP虽然也被看作是第二信使,但它在细胞内的确切作用并不很清楚。催化 GTP变成cGMP的鸟苷酸环化酶,通常不与受体相联。而cGMP的形成常与磷酸肌醇酯通路的活化同时发生。cGMP虽然能使某些蛋白质磷酸化,但这些蛋白质的功能尚不清楚。尽管如此,cGMP在某些情况下似乎还是起第二信使的作用,如在黑暗中,视网膜细胞内高水平的cGMP能保持细胞膜Na+通道的开通,心钠素通过增加cGMP在细胞内的浓度,使血管平滑肌松弛,借以调节血压。

第二信使的作用方式

一般有两种:

(1)直接作用。如Ca2+能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩;

(2)间接作用。这是主要的方式,第二信使通过活化蛋白激酶,诱导一系列蛋白质磷酸化,最后引起细胞效应。

由第二信使介导的细胞内信号通路

主要有两种:

以cAMP为第二信使的通路

发现最早,了解最详细。这一通路的信息传递包括如下步骤(图1):外部信号(激素等)与细胞膜上特异受体结合,在 GTP参与下,通过激活G-蛋白,影响腺苷环化酶活化(以上在细胞膜内进行),该酶使ATP转变为cAMP,cAMP刺激A-激酶,A-激酶将特异蛋白质磷酸化,最后激起细胞效应(以上在胞浆内进行)。肾上腺素作用于脂肪细胞时,即循上述信号传递路线,最终将脂肪酶磷酸化,促进脂肪的分解代谢,释放出能量。对于某些组织细胞,cAMP通路引起的细胞应答,是通过调节细胞内Ca2+水平实现的。如肾上腺素对心肌的作用即属于此。

图包括IP3、DG和Ca2+为第二信使的联合式通路

80年代后逐渐被公认的磷酸肌醇酯通路的信息传递如图 2。外部信号与细胞膜受体结合,通过G-蛋白活化PIP2磷酸二酯酶 (PDE),该酶将PIP2裂解为第二信使IP3和DG。IP3是水溶性,进入胞浆后引起胞浆内质网中贮存的Ca2+释出,使胞浆Ca2+浓度升高。Ca2+与钙调素结合,激活蛋白激酶。DG则仍留在膜内,将C-激酶活化。IP3和DG组成这一通路的两个分支,最后都引起有关蛋白质的磷酸化,导致细胞的应答。

图两条主要信息通路的共同点

包括两方面:

(1)位于细胞膜表面的受体蛋白,接受细胞外的信息,通过细胞膜,由一种依赖于GTP的G-蛋白,将位于细胞膜内表面的“放大酶”激活,然后该酶使第二信使的前身物转变成第二信使。

(2)信息在细胞内传递,最终都表现为第二信使诱导细胞内靶蛋白成为有活性的磷酸化形成,引起细胞效应。

若细胞外的信息分子发生异常,细胞膜上受体出现障碍,或受体后某个环节有缺陷,都将破坏信息的正常传递,从而导致第二信使代谢异常。如原发性甲状旁腺功能亢进时,由于甲状旁腺激素(PTH)分泌增多,引起肾脏内cAMP产生过多,导致血、尿中cAMP明显升高。心律不齐及急性心肌梗死时,血中cAMP增加,而动脉粥样硬化时可见cAMP下降。急性胰腺炎时,胰腺组织中Ca2+堆积。细胞膜的病变能引起IP3和DG代谢异常。

能起第二信使作用的物质,可能不止上述几种。由第二信使介导的信息传递通路十分复杂,完全搞清尚需大量研究工作。

cAMP、cGMP、IP3和DG均可用放免法测定,体液中的Ca2+可用火焰光度法及电位法测定,细胞内的Ca2+可用荧光法检测。

参考书目
    C.Hinrich & S.Joachim,Cyclic 3',5'-nucleotides:Mechanisms of Action,Wiley,London,1977.