第二信使

[拼音]：di-er xinshi

[外文]：second messenger

细胞内的一类物质，可将细胞外传入的信息转变成细胞内的信息，并使其传递下去，最终引起细胞应答。它们的数目有限，但作用很大。许多激素、神经递质、生长因子及药物配体等，对细胞生物过程的调节，都必须通过第二信使对信息的转递才能表现出来。

第二信使学说是E.W.萨瑟兰于1965年首先提出。他认为人体内各种含氮激素（蛋白质、多肽和氨基酸衍生物）都是通过细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)而发挥作用的。首次把cAMP叫做第二信使，激素等为第一信使。已知的第二信使种类很少，但却能转递多种细胞外的不同信息，调节大量不同的生理生化过程，这说明细胞内的信号通路具有明显的通用性。

具备第二信使作用的物质

除cAMP外，还有环磷酸鸟苷(cGMP)、钙离子(Ca2+)以及 20世纪末确认的三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DG)。cAMP、cGMP和Ca2+都广泛分布于机体各种组织细胞及体液中，IP3和DG是细胞膜内磷酯酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的成分。

cAMP和cGMP是由腺苷环化酶和鸟苷环化酶分别作用于腺苷三磷酸(ATP)和鸟苷三磷酸(GTP)转变而来，磷酸二酯酶能把cAMP和cGMP转变成无活性的5'-AMP和5'-GMP。在正常情况下，环化酶和磷酸二酯酶的活性大小，决定了这两种第二信使的浓度。

cAMP生理作用的特点为：

（1）传递不同的细胞外信息，表达不同的生理效应。如下丘脑的生长激素(GH)的释放。而垂体后叶的抗利尿激素 (ADH)，则通过cAMP促进肾脏对水的回吸收。

（2）介导不同的激素发挥相似的作用。如肾上腺素和胰升糖素，都能通过cAMP增加糖原分解，抑制糖原合成。

（3）介导一种激素发挥不同的作用。如促肾上腺皮质激素(ACTH)作用于肾上腺皮质，使cAMP增加，促进类固醇激素合成。但ACTH还可以通过cAMP促进脂肪分解。

作为第二信使，cAMP不单是对细胞外信息起转递作用，而且能使信息量得到显著放大。如cAMP介导的下丘脑－垂体－甲状腺系统，从下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)开始，经过刺激垂体分泌促甲状腺素(TSH)，到甲状腺分泌甲状腺素 (T4)，经过3级连续反应，信息量扩大近1000万倍。

细胞内Ca2+来源于细胞外液，分为两部分：

（1）细胞浆Ca2+；

（2）亚细胞结构（内质网、线粒体）中Ca2+，这一部分组成细胞内Ca2+库。Ca2+对维持正常的生命活动具有重大意义。它在细胞内的主要生物功能是起第二信使作用。Ca2+在细胞浆中的浓度为10-7mol/L(10-7M)，在细胞外液和某些细胞器(内质网、线粒体)内的浓度则高达10-3mol/L(10-3M)。在正常情况下，细胞必须维持Ca2+这样一种高浓度差，以发挥正常生理作用。

cGMP虽然也被看作是第二信使，但它在细胞内的确切作用并不很清楚。催化 GTP变成cGMP的鸟苷酸环化酶，通常不与受体相联。而cGMP的形成常与磷酸肌醇酯通路的活化同时发生。cGMP虽然能使某些蛋白质磷酸化，但这些蛋白质的功能尚不清楚。尽管如此，cGMP在某些情况下似乎还是起第二信使的作用，如在黑暗中，视网膜细胞内高水平的cGMP能保持细胞膜Na+通道的开通，心钠素通过增加cGMP在细胞内的浓度，使血管平滑肌松弛，借以调节血压。

第二信使的作用方式

一般有两种：

（1）直接作用。如Ca2+能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩；

（2）间接作用。这是主要的方式，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。

由第二信使介导的细胞内信号通路

主要有两种：

以cAMP为第二信使的通路

发现最早，了解最详细。这一通路的信息传递包括如下步骤(图1):外部信号（激素等）与细胞膜上特异受体结合，在 GTP参与下，通过激活G-蛋白，影响腺苷环化酶活化（以上在细胞膜内进行），该酶使ATP转变为cAMP，cAMP刺激A-激酶，A-激酶将特异蛋白质磷酸化，最后激起细胞效应（以上在胞浆内进行）。肾上腺素作用于脂肪细胞时，即循上述信号传递路线，最终将脂肪酶磷酸化，促进脂肪的分解代谢，释放出能量。对于某些组织细胞，cAMP通路引起的细胞应答，是通过调节细胞内Ca2+水平实现的。如肾上腺素对心肌的作用即属于此。

包括IP3、DG和Ca2+为第二信使的联合式通路

80年代后逐渐被公认的磷酸肌醇酯通路的信息传递如图 2。外部信号与细胞膜受体结合，通过G-蛋白活化PIP2磷酸二酯酶 (PDE)，该酶将PIP2裂解为第二信使IP3和DG。IP3是水溶性，进入胞浆后引起胞浆内质网中贮存的Ca2+释出，使胞浆Ca2+浓度升高。Ca2+与钙调素结合，激活蛋白激酶。DG则仍留在膜内，将C-激酶活化。IP3和DG组成这一通路的两个分支，最后都引起有关蛋白质的磷酸化，导致细胞的应答。

两条主要信息通路的共同点

包括两方面：

（1）位于细胞膜表面的受体蛋白，接受细胞外的信息，通过细胞膜，由一种依赖于GTP的G-蛋白，将位于细胞膜内表面的“放大酶”激活，然后该酶使第二信使的前身物转变成第二信使。

（2）信息在细胞内传递，最终都表现为第二信使诱导细胞内靶蛋白成为有活性的磷酸化形成，引起细胞效应。

若细胞外的信息分子发生异常，细胞膜上受体出现障碍，或受体后某个环节有缺陷，都将破坏信息的正常传递，从而导致第二信使代谢异常。如原发性甲状旁腺功能亢进时，由于甲状旁腺激素(PTH)分泌增多，引起肾脏内cAMP产生过多，导致血、尿中cAMP明显升高。心律不齐及急性心肌梗死时，血中cAMP增加，而动脉粥样硬化时可见cAMP下降。急性胰腺炎时，胰腺组织中Ca2+堆积。细胞膜的病变能引起IP3和DG代谢异常。

能起第二信使作用的物质，可能不止上述几种。由第二信使介导的信息传递通路十分复杂，完全搞清尚需大量研究工作。

cAMP、cGMP、IP3和DG均可用放免法测定，体液中的Ca2+可用火焰光度法及电位法测定，细胞内的Ca2+可用荧光法检测。

参考书目

，Cyclic 3'，5'-nucleotides:Mechanisms of Action，