西周（前1122－前771），为猃狁（亦称犬戎）之地。
春秋周襄王十七年（前635），“晋文公攘戎翟，居于河西（黄河）圄洛（洛河）之间。号曰赤翟、白翟。
战国（前475－前221），先属魏，后入秦。
秦（前221－前206），秦始皇三十三年（前214）派蒙恬收复河南地（内蒙古河套一带），筑长城御之，分全国为三十六郡，吴起乃北地郡马岭县（今甘肃庆阳附近）地域，周长一带属无定河流域，为上郡阳周县地域。
西汉（前206－25），高祖二年（205）设北地郡归德县，县址设在今吴起县西北铁边城镇。
东汉建武元年，废归德县并入参栾县。
三国、晋（220－316），为匈奴羌族之游牧区。
东晋十六（317－420），各政权兴衰交替，“其郡州之名不可知也”。吴起归属依次为前赵（吴起西部）、后赵（吴起东部）、前秦、后秦。夏，赫连勃勃于凤翔元年（413）发民夫十万人筑都城名曰统万（今靖边白城子）时，吴起属夏国辖地。赫连夏时，不设郡县，“筑城以外之”。“相传铁边城、田百户城、琵琶城有胡女三姐妹，互为鼎足，各守一城”。（《定边县志》）。
南北朝时期，西魏大统元年（535）复置归德县，属恒州。
隋大业元年（605），以洛水所出为由，改归德县为洛源县，属弘化郡。大业十三年（617）被反隋势力梁师都所破，受其割据达十一年之久。
唐贞观二年（628）复置洛源县。又自金城县移北永州治于此。八年，北永州废，复以洛源县属庆州。
五代（907－960），沿唐旧县。北宋初年，延安以北为党项拓跋氏所占，以夏州为中心，成为一方割据势力。洛源县废，为西夏洪州地域。哲宗绍圣四年（1097）连破洪州，盐州，元符二年（1099）在洛源县地筑定边城（安定边疆之意），后改为定边军。政和六年（1116）置定边县隶属定边军，辖白豹城（今吴起县南）、东谷寨（今甘肃华池县）、神堂堡（今定边县）、绥远寨、观化堡、通化堡、鸡咀（均在今吴起县西北）。
金皇统六年（1146），以定边军等沿边地赐夏国，定边军被撤。
明成化十一年（1475），在今吴起东北长城乡黄涧村（原名栲栳城）创建宁塞堡，在周湾镇许台子村（旧城子）创建把都河堡，隶属靖边卫。万历六年（1578）把都河堡并入宁塞堡，辖宁塞川以北、洛河、颗颗川以东地域。
清嘉庆二十四年(1819)靖边县首置吴起镇。相传战国名将吴起曾在此驻兵戍边，为纪念而命名吴起。属陕西靖边县。
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934年刘志丹率领陕北红军将此辟为苏区，1935年10月19日毛泽东同志率领中央红军进入苏区大门——吴起镇，与陕北红军会师，结束了举世闻名的二万五千里长征，毛泽东在此部署和指挥了吴起镇战斗，歼灭了尾追之敌一个骑兵团 ，击溃了3个骑兵团 ，使反动派对中央红军的“围剿”彻底破产，从而巩固了陕北革命根据地。现有会师地旧址、革命烈士纪念塔等革命纪念地。
1942年设吴起县，因镇为名。不久改吴旗县。属陕甘宁边区三边分区。
1949年吴旗县撤销，1950年吴旗县恢复，属陕西省延安分区行政督察专员公署。
1955年5月，又属称陕西省延安专员公署。
1958年撤消吴旗县与志丹县的合并，1961年恢复吴旗县制。
1968年属延安地区。
1996年11月，国务院批准撤销延安地区设立延安市，吴旗县属之。
2005年10月19日正式更名吴起县，仍属延安市。
