明洪武十六年(1383年)筑兴仁所城;永乐元年(1404年)属普安安抚司,隶四川布政司;万历三十年(1602年),裁兴仁城所。
清顺治十八年(1661年),设普安县治于今县城,属安顺府辖;康熙二十二年(1683年)迁县治于今普安县城;乾隆十九年(1754年)设巡检于今县城,称新城;嘉庆三年(1798年)设新城县丞于今县城,与普安分地而治,属兴义府辖;宣统三年(1911年),宣告脱离普安县,暂设新城县。
民国元年(1912年)复设新城县丞,10月,又废新城县丞,拨普安、安南、安龙、兴义部分插花地设新城县;民国三年(1914年)1月改新城县为新县,7月,定名兴仁县,设县公署,属黔西道辖;民国十七年(1928年),县公署改称县政府。
民国二十四年(1935年),省第三行政督察区专员公署驻县城;二十七年移驻安顺;二十八年复驻县城。
1949年12月19日兴仁专署和平起义,县境解放。 建国后,1953至1956年属兴义专区辖,1956至1965年属安顺专区辖。
1958年12月贞丰与兴仁合并,称兴仁县,县治设县城,1961年7月恢复两县原建制。
1965至1981年9月复属兴义专区辖。
1982年5月,黔西南布依族苗族自治州建立,兴仁属黔西南州管辖。