明永乐二年(1404年2月11日—1405年1月30日)设卫建城,居民增多。到清代漕运、盐业、屯田等日渐繁荣,商业、金融业逐渐发展,人口剧增,多来自安徽、山西、江苏、浙江、福建、广东等省。
清道光年间(1840年前后)城内人口95351人。从明至清成为天津的政治、经济、文化中心。
民国17年(1928)设天津特别市。时,隶属一、二区和天津县。日时期(1938—1945)更迭为一、二、九区和天津县。
1947年8月,天津市将第七区部分辖域划出,增设第十一区。解放后,仍沿袭原行政区划。
1952年10月更名为第七区,1956年1月1日正式定名为南开区。现区人民政府坐落于黄河道390号。
1999年,南开区辖14个街道:鼓楼街道、兴业里街道、嘉陵道街道、体育中心街道、王顶堤街道、长虹街道、向阳路街道、万兴街道、八里台街道、学府街道、兴南街道、广开街道、华苑街道、蓄水池街道。
2004年初,南开区辖12个街道:长虹街道、鼓楼街道、广开街道、万兴街道、学府街道、向阳路街道、嘉陵道街道、王顶堤街道、八里台街道、体育中心街道、兴南街道、华苑街道。