春秋时期，湘境之群蛮与鄂境之荆楚常相争战。至春秋中期，楚国势力扩张至今湘北，战国吴起相楚悼王，始并蛮、越，取得洞庭、苍梧之地，此时湘境大部分并入楚国疆域，今安化当属之。
秦嬴政二十六年（公元前221年），并六国，分天下为三十六郡，今安化属长沙郡。
西汉初，置益阳县（一说秦置），属长沙郡。高祖五年（前202），改长沙郡为国，东汉光武时期改为郡。今安化属荆州长沙郡益阳县。
东汉建安年间，刘备借荆州，长沙郡一度为刘所据，今安化地当属之。三国时期，今安化属吴长沙郡益阳县。太平二年（257），吴分长沙郡为湘东、衡阳二郡，今安化属吴衡阳郡益阳县。
西晋因旧制，今安化属荆州衡阳郡益阳县。西晋怀帝永嘉元年（307），析荆、广二州地置湘州，今安化属湘州衡阳郡益阳县。
南北朝仍沿用晋制，安化隶属关系无变。
隋初，废郡为州，长沙郡改为潭州，隶属荆州，今安化隶荆州潭州益阳县。大业三年（607），复改州为郡，今安化属长沙郡益阳县，仍隶荆州。
唐代，州郡并称，一地二名，长沙郡即潭州，史称潭州长沙郡。贞观元年（627），分全国为10道，潭州长沙郡属江南道。开元二十一年（733），分江南道为东西两道，今安化属江南西道潭州长沙郡益阳县。
晚唐时，藩镇割据，梅山土著民族起而攻州县，反统治。光启（885—888）年间，梅山“为蛮所据”，不听朝命，不服州统、不为县辖，“不与中国通”。今安化县境史称“梅山蛮地”，经五代至北宋中期无变。
北宋熙宁五年（1072），朝廷遣章惇开梅山置县，六年敕名安化（取归安德化之义），隶荆湖南路潭州长沙郡。县治初设伊溪东启安坪（今东华启安坪），南宋建炎四年（1130），毁于战火，县治迁伊溪西，即今梅城镇。
元世祖分华夏为1个中书省和11个行中书省（简称行省）。大德（1297—1307）初年，又分全国为22道，道下置若干路。今安化属湖广行省湖南道潭州路。文宗天历二年（1329），改潭州路为天临路。今安化随之改属湖南道天临路。
明初，改天临路为潭州府。洪武五年（1372），改为长沙府。九年，改湖广行省为湖广布政使司（即湖南省），省下分设四道，今安化县隶湖南省长宝道长沙府。
民国初年，废府保留道，改长宝道为湘江道，今安化属湖南省湘江道。
民国十一年（1922年），撤销道，保留省、县两级，今安化直隶湖南省。
民国二十六年（1937年）湖南划分9个行政督察区2个市，今安化隶第六区。
民国二十九年（1940年），改划10个行政督察区，安化改隶湖南省第五行政督察区。
1949年6月28日，中共安化县工委率人民武装进入县城，宣布安化解放，8月，湖南成立益阳专区，安化属益阳专区。
1951年8月，安化划出部分区、乡归新建的蓝田县（今涟源市），并随县域变动，将县治迁至东坪。
1952年12月，撤销益阳专区，安化改隶常德专区。
1962年底，重建益阳专区（后改称地区），安化复隶益阳专（地）区。
1994年3月经国务院批准，撤销益阳地区，建立地级益阳市，安化属之。
2015年9月，《湖南省国土资源厅推进省直管县经济体制改革试点实施方案》出台。根据《方案》，安化县成为湖南国土资源省直管县经济体制改革试点县(市)。
