因境内梅河（满语：梅黑河）汇入大柳河（辉发河支流）的河口处而得名。
梅河口设治前
梅河口区域早在四、五千年前就有先人繁衍生息。境内先后发现10余处原始社会晚期居住址、7处石棚墓以及
40余处历代古遗址，均采集到大量遗物。商、西周、春秋为肃慎部、战国为秽发部、秦为辽东郡。
汉元封二年（前109年）秋，汉武帝平定了卫氏朝鲜，在东北设置了真番、临屯、乐浪、玄菟四郡。自此至东汉、三国、西晋，梅河口均属玄菟郡所辖。
总章元年（668年），高句丽灭亡。唐在其故地上置安东都护府辖之，梅河口属安东都护府。圣历元年（698年），归渤海国长岭府辖处“长岭营州道”。
北宋政和五年（1115年），即金收国元年，梅河口属咸平路(今开原）遥领。
蒙古太宗（窝阔台）五年（1233年），梅河口属咸平府南境。梅河口主要居民为女真人，属辽阳行省开原路斡盘千户所（治所在今辉南县境内辉发城）。
明洪武元年（1368年），朱元璋灭元，将女真分为建州、海西、野人三大部，设置卫所管辖。梅河口属奴儿干都司海西女真渚冬河卫地。明末，海西女真形成哈达、叶赫、辉发、乌拉4个部落集团。梅河口属辉发（今辉南辉发城）、哈达（达卫城即海龙）两部。明万历三十五年（1607年），努尔哈赤灭辉发部，梅河口归属建州女真努尔哈赤部。
清康熙十六年（1677年），颁发上渝，设置鲜围场。梅河口为封禁之地。光绪四年（1878年）始开禁。
梅河口设治后
光绪五年(1879年）设置围场总督衙门（治所海龙城），置总管1人，辖左右协领2人。光绪六年七月四日（1880年8月19日）设海龙抚民厅，隶属奉天府，置抚民通判1人。通判衙门、围场总管衙门治所同在海龙城（今海龙镇）。海龙厅下设36社，辖120个村。
光绪二十八年七月一日（1902年8月4日），海龙厅升为海龙府，添设东平（今东丰县）、西丰县、西安县（今辽源市、东辽县）、划柳河县为海龙府管辖。隶属盛京（今沈阳）将军。宣统二年（1910年10月），旨准裁撤围场总督衙门。
民国元年（1912年），中华民国成立后沿用府治。
民国二年（1913年）一月八日，海龙府改为海龙县，治所海龙镇，隶属于奉天省东边道。原海龙府所属东平、西丰、西安、柳河、辉南5县划出。全县划为海龙城东关、朝阳镇、六八石、山城子等4个警区，梅河口属六八石警区。
民国十二年（1923年），奉省令改为区村制，将全境130个村划为8个区。
民国十三年（1924年）九月十六日，将全县8个区改为4区20保。
民国十六年（1927年），全县调整为10区120村。梅河口为五区。
民国十九年（1930年）夏，撤销区的建制，划44村。
民国二十年（1931年），“九一八”事变，日本侵略军占领东北，海龙为沦陷区，设日伪海龙县公署，隶属于奉天省。
民国二十三年（1934年）一月十七日，全境划为10保，88甲。是年又改为8区，仍为43村。
民国二十五年（1936年）三月一日起实行街村制，设朝阳镇等3个街和梅河口等37个村。
民国二十六年（1937年）一月，梅河口村改为梅河口街，成为境内重要集镇之一。
民国三十年（1941年）七月，梅河口划归四平省。
民国三十二年（1943年），朝阳镇及东凤舞村划归辉南县。海龙县将其余村街合并为梅河口、山城镇、海龙3个街及23个村。
1945年11月1日正式成立海龙县民主政府，治所海龙镇，隶属于辽北省；实行区村制，全境划为10个区。
1946年5月18日，东北行政委员会决定，海龙县划归辽宁省，为直属县。5月24日，国民党顽固派军队占领海龙，成立国民党海龙县政府，隶属于国民党辽北省政府。海龙县民主政府实行战略转移，开展游击斗争。
1947年5月31日，东北民主联军（3纵8师）李红光支队收复海龙镇。6月1日，海龙县全境解放，海龙县民主政府重返海龙镇，属辽宁省第四行政专员公署。海龙县重建10个区。梅河中心区改称梅河口区。
1948年2月，中共辽宁省委决定撤销四地委，海龙县归省直属。7月，东北行政委员会决定将海龙县划归辽北省第三地委（驻西安，即今辽源市）管辖。年内，海龙县把行政区划为10个区235个街村（其中9街226村）。
1949年4月21日，中共中央东北局、东北行政委员会决定，撤销辽北省，海龙县划归辽东省直属。5月18日，中共辽东省委、省政府决定，海龙县划归通化地区专员公署管理。
1954年8月15日，辽东省撤销，海龙县划归吉林省，仍由通化地区专员公署管辖。
1955年5月8日，将县人民政府改称海龙县人民委员会。9月15日，原东丰县和平乡和大阳乡境内驻军营地（即西工地和东工地）之行政区域划归海龙县管辖。
1968年7月，成立海龙县革命委员会，代行县人民委员会职能。
1980年9月25日～27日，召开海龙县第九届人民代表大会第一次会议，决定将县革委会改为县人民政府。
1985年2月4日，国务院批准撤销海龙县，设立梅河口市（地级）。以原海龙县行政区域划为海龙区、梅河区的行政区域。将原通化地区所属的柳河县、辉南县划归梅河口市管辖。
1986年1月30日，经国务院批准，梅河口市改为县级市，仍辖原海龙县行政区域，由通化市代管。同时，海龙区、梅河区撤销，辉南县、柳河县划归通化市管辖。梅河口市归通化市代管。
2013年11月，梅河口正式成为吉林省直管县试点城市，被赋予地级市经济和社会管理权限。
