明万历年间，徐溪口村民便在村四周挖壕筑圩，既防水又起防卫作用。1855年（清咸丰五年）捻军首领张乐行攻占濉溪口，此后为抵御捻军，沿水圩四周筑土城。1886年（光绪十二年）由地方绅士倡议，采取官府拨款、集市抽税、商民捐款捐工等办法，废土城建砖城，于1903年（光绪二十九年）竣工。城墙呈东西长、南北窄的不规则长方形，周长近3000米。
1947年第二次解放后，该城被全部拆除。
明代时濉溪仅为相城乡的一个农村集市，因为濉河水运之便，故商业日益兴盛，酿酒业也日益发展。1646年（清顺治三年）相城乡移驻于此；1730年（雍正八年）宿州州同移驻，旋撤；1865年（同治四年）凤颍同知署由南坪集移驻于此。
修建城墙后，濉溪有大发展，作为小城镇，有居民约2000余人。
建国后，1950年1月析宿县西部新设濉溪县，县治设于濉溪镇。
1977年2月濉溪县由宿县地区划归淮北市。由于濉溪老城属采煤塌陷区，所以该县从70年代后期起在符夹铁路以西的无煤地带建起三纵六横街道的新城，濉溪镇面积扩大。 据说古时彼处有一徐姓人家，为往来过客提供食宿之便，故此处被称为徐口子、徐溪口、濉溪口。明代濉溪仅为相城乡的一个农村集市。清顺治三年（1646年）相城乡移驻于此；雍正八年（1730年）宿州州府移驻，旋撤；同治四年（1865年）凤颍府知署由南坪集移驻于此。
1950年7月析宿县西部新设濉溪县，县治设于濉溪镇。
1958年成立东风公社；
1969年改为城关镇；
1983年改濉溪镇。
1997年，面积73.8千米，人口10.3万，辖东关、西关、南关、北关、二里、城西、八里、杜庙、赵圩、蒙村、花园、溪河、杨楼、李庄、王冲、五里郢、侯王、黄桥、房庄19个村委会和东关、西关、南关、北关、大街、新城、濉河7个居委会。
2004年将濉溪镇的庆相桥居委会、虎山北路居委会（铁路以北）划入淮北市相山区三堤口街道办事处管辖。
