蜀汉建兴十一年（233）起，为卤氏大宗（普里大宗）所有。
宋代以前，今县境为土著方国所踞，历代中央王朝所建之郡县，仅系一些政治、军事据点，“大都无城壁，散部落而居”。
元代正式在县境建中层行政机构，镇宁之名始于元代。元至正十一年（1351），今镇宁地为和宏州属地，隶云南普定路；是年九月，和宏州改为镇宁州，仍属云南布政司之普定路（后升普定府）所辖，至1385年起普定府废而改隶四川布政司。
明、清两朝的行政机构基本袭元制，所不同的是实行屯军，增设卫所，形成府州县、卫所、土司三种建制。他们各有领地，互相制约，府州县管民户，卫所管军户，土司管土著民族。
明洪武二十三年（1390），建卫制于纳吉堡（今镇宁县城），因堡中有一奇石名安庄而命名卫城为安庄卫，是年改隶贵州布政司。明嘉靖十一年（1532），知州张邦洙徙镇宁州治所于安庄卫城，州卫同城。
清康熙十年（1671）裁安庄卫并入镇宁州，隶安顺府。明、清两代镇宁一直是州卫治所驻地。
民国三年（1914）改镇宁州为镇宁县，其时废府设道，隶属黔西道；九年（1920年），废道，全省81个县直隶于省；二十四年（1935年），贵州实施《行政督察专员公署条例》，是年，全省划为11个专员督察区；二十五年，并为8个。设专员公署分管各县，镇宁隶属贵州省第二行政督察区，区署驻安顺；二十七年（1938年）划归第三行政督察区，区署驻兴仁。
1949年11月21日，镇宁解放，29日成立县人民政府，隶属于安顺专署。
1956年，划入黔南自治州管辖。
1958年，关岭、镇宁两县合并为镇宁县，复归安顺行署管辖。
1961年，两县分开复置。
1963年9月11日，成立镇宁布依族苗族自治县。
1964年，镇宁自治县木岗乡划入六枝特区。
1981年，镇宁四旗公社的四旗等8个大队划入安顺市。
1999年4月，黄果树镇及马厂乡烈山村、募龙村托管。根据省政府精神，撤消黄果树风景名胜区管理处，成立“贵州省黄果树风景名胜区管理委员会”（简称黄果树管委会），同时建立中共黄果树风景名胜区工作委员会（简称黄果树工委）。黄果树镇党务及行政由黄果树工委和管委会托管，检察、审判司法管辖不变。
