佳里区旧称“萧垅”，为平埔原住民西拉雅族社名“Saulang”之音译，意为“契约之地”。昔日萧垅社与新港社（今新市）、目加溜湾社（今善化）、麻豆社（今麻豆）共称平埔族四大社。
本区在明郑时期隶属天兴县（州），到了清治时期则隶属台湾府诸罗县，1704年以前一直为县治所在，
改隶台南府。
1920年台湾地方改制，因古县治所在地佳里兴，而将萧垅改名为“佳里”，并设置“佳里庄”，划归台南州北门郡管辖，1933年12月升格为“佳里街”。战后改设为台南县佳里镇，2010年12月25日改称佳里区。
佳里区萧垄屠杀事件
主条目：萧垄事件
因日本某亲王（据说是北白川宫能久）于台南盐水区被暗杀，当时军队行经萧垄，而导致于1895年农历9月3日萧垅居民被血腥屠杀，死亡人数据达两千人。当时的生还者回忆：“事后，庄民前来收尸，整整装十八辆牛车之多，由于死亡人数太多，连棺木都一棺难求。”。因此佳里区在每年农历九月三日，有祭拜因走番仔反而牺牲的祖先习俗。
1895年10月10日，日军混成第四旅团登陆布袋嘴（嘉义地方），当地义军领袖林昆冈，以敢死队之势捍卫区里。然而武器窳劣不敌，退据萧垄街（今台南市佳里区）。于是日军大肆搜索，民兵躲到溪边杂树林的天然沟壑中，因婴儿哭声而被发现后，日兵分别截住长坑的头尾两端，然后乱枪齐放，对着坑内猛烈射击了近2小时，躲到坑里避难的台湾人无一幸免。
关于佳里的旧地名“萧垅”，有传说即认为是得自当地在事件中消失了很多人后而取的“消人”。由于早在1699～1704绘制之康熙台湾舆图即有出现萧垄社的地名，因此此传说不足采信。
佳里区历年所属行政区列表
现时佳里区的范围，在过去各属萧垅堡、佳里兴堡与西港仔堡的一部分。
起讫年份|行政区
|1897～1898|嘉义县萧垄办务署
|1901～1909|盐水港厅萧垄支厅
|1909～1920|台南厅萧垄支厅
|1920～1933|台南州北门郡佳里庄
|1933～1945|台南州北门郡佳里街
|1945～1950|台南县北门区佳里镇
|1950～2010|台南县佳里镇
|2010至今|台南市佳里区
