近代新疆各地考古资料表明，最晚在六七千年以前，新疆地区已有人类活动。在大约距今二三千年前的新石器时代，天山南北各地，诸如哈密的三道岭、七角井、吐鲁番盆地的阿斯塔那、乌鲁木齐县的柴窝堡，以及木垒、奇台、伊犁、库车、巴楚、且末、于阗、皮山等地都已出现人类祖先活动的遗迹，其石器形制、打刻技术以及共存的陶器色彩、花纹与中国甘肃、内蒙、宁夏等地相近。新疆出土距今3000年前的彩陶三角形纹、涡纹、弦纹的绘制和诸如陶豆一类器形，说明甘肃和内地彩陶艺术已影响到新疆彩陶文化艺术的发展。
新疆两汉时期
中国古史中对于西域地理历史的真实具体记载当始自汉代，同样也在汉代，中央政府在西域各地开始设置地方政府机构。所以，自汉代起，西域便已是中国不可分割的组成部分。至西汉初年，天山南北各地社会经济已有很大发展。
西汉王朝征服西域之大业是从讨伐匈奴开始的。匈奴是秦汉之际在中国北方草原地区活动的一个实力强盛的游牧民族，初弱，后强盛。汉朝对北方地区，包括西域的统一管辖，结束了该地区长期以来诸游牧部落不相统属的分割局面，为后来全国性的统一局面形成创造了条件。
汉武帝刘彻为了打败匈奴，巩固其统治，决定“通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌，月氏”。为此他先派张骞两度出使西域，以加强同西域诸地的联系，共同对付匈奴。汉武帝又命李广利于太初元年（前104年）、三年两伐大宛（在今中亚费尔干纳盆地），使西域的许多城国相继臣服于汉。前102年，汉军攻破大宛城（今费尔干纳），汉朝在西域各国中的威望大增。翌年，汉朝在西域的轮台、渠犁等地驻兵屯田，并置使者校尉统领之。
因匈奴内争，其主管西域的日逐王先贤掸率万余众降汉，汉使护鄯善以西
使者郑吉迎之，匈奴在西域的统治力量随之瓦解。于是汉廷使护鄯善以西南道诸地的郑吉“并护（车师以西）北道，故号曰都护”。公元前60年，西汉中央政权设立西域都护府，新疆正式成为中国领土的一部分。
西汉时期，随着东西方经济文化的交流传播，极大地带动促进了西域社会经济的进一步发展。西域的农作物胡麻、蚕豆、石榴、大蒜、葡萄、苜蓿等相继传入内地，被誉作“天马”的大宛马、乌孙马、各种毛皮也通过“丝绸之路”源源不断地进入到中原地区。同时，中原地区的丝绸和丝织品也传入西域并经此西传欧洲。此外，伴随着屯田士兵而传入西域的还有先进的生产工具和农业经验，如铁铧、铁锄等铁制农具及代田法，还有掘井技术和冶铁技术等。
东汉初立，无暇经营西域。最初欲通过莎车控制西域以达到对抗匈奴的目的，但西域诸国不满莎车王贤的奴役和侵凌，西域诸国皆附匈奴。公元73年，汉明帝遣将出塞北击匈奴，又遣班超至鄯善、于阗计杀匈奴使，鄯善、于阗遣子入侍，归属于汉。公元74年，疏勒归汉。该年冬，东汉置西域都护、戊己校尉，恢复了汉对西域的统治。
公元76年，焉耆、龟兹攻没西域都护陈睦，汉章帝放弃经营西域，罢除了戊己校尉与都护。公元91年汉军在阿尔泰山大败北匈奴，该年冬季，龟兹、姑墨、温宿降附，汉重置西域都护，以班超为都护，治龟兹它乾城，又置西域长史及戊己校尉，公元94年，班超破焉耆，西域50余国悉纳质属汉。
任尚任西域都护时，为政严苛，引发诸国不满。公元106年秋，西域诸国叛汉。汉廷征还任尚，以段禧为西域都护。公元107年，汉安帝以“西域阻远，数有背叛，吏士屯田，其费无已”为由，罢西域都护，迎还伊吾卢、柳中屯田吏士。汉廷弃西域后，北匈奴复收属西域诸国。公元123年、126年，班勇先后击败匈奴伊蠡王、呼衍王。公元127年，焉耆乞降，西域诸国俱归属汉朝。
隋唐时期是中国封建社会空前繁荣、昌盛的时期。隋朝从突厥人手中夺取了西域东部，又灭吐谷浑，把行政区扩大到今若羌、且末和青海湖西、兴海县东一带。大业五年，隋炀帝巡幸河西，高昌王麴伯雅等27国首领使者
，到张掖觐见，盛况空前。大业六年，设立鄯善（今若羌）、且末、伊吾三郡，在伊吾城之东北设柔远镇。
唐太宗贞观十四年（640年），唐军占领高昌，于该地置西州，又于可汗浮图城（今吉木萨尔）设庭州；同年在高昌设安西都护府，后迁至库车，改置为安西大都护府。统安西四镇：龟兹、疏勒、于阗、碎叶（今吉尔吉斯斯坦的托克马克市），辖境相当今新疆及哈萨克东部、吉尔吉斯北部楚河流域。自显庆元年（656年）至麟德元年（664年），这期间，是武则天为皇后辅佐唐高宗到垂帘听政阶段。在之后的二十年间，唐军发动了对西突厥的一系列远征，唐高宗发大军分南北两道进攻西突厥，一举灭掉了西突厥，在657年西突厥彻底投降，西突厥领土全部为唐所有。显庆、龙朔年间（661～663年），唐军平定西突厥，辖区扩大至今阿尔泰山西至咸海及葱岭的东西各部直至阿姆河两岸城的诸城邦国包括今新疆大部分。670年安西四镇被吐蕃攻占，693年武周再次占领。唐朝咸亨元年（670年），安西都护府治所移至碎叶城。8世纪中叶安史之乱发生时，吐蕃再次在之后的三十年内逐步控制了天山山脉南部的和河西走廊的广大地区，甚至在763年洗劫了唐朝京城长安。同时，回鹘人控制漠北漠南甚至到中亚的广大地区，包括新疆北部。9世纪中叶后，吐蕃和回鹘都衰落下来，这一地区进入混战时期。
9世纪之后的中原王朝无暇顾及西域，西域出现了几个国家并列存在的局面。其中主要有高昌、黑汗王朝和于阗等地方政权。840年漠北回鹘汗国覆灭高
昌与喀喇汗王朝后，由西迁西域的回鹘人汇同其他操突厥语诸族建立地方政权。于阗是古老的塞人居地。唐亡后，于阗尉迟王族执政，与中原地区往来密切，因曾受过唐朝册封而自称李姓。
黑汗王朝在10世纪和11世纪控制今日的新疆西部，同一时期回鹘的一支在新疆中部定居。辽国覆灭前夜，宗室耶律大石率部西迁，在占据西州回鹘和黑汗国旧地后，向西扩展到阿姆河流域，大石于1132年（一说1131年）称帝，建立西辽政权。疆域包括天山南北，帕米尔高原以西至咸海以南的阿姆河西岸，巴尔喀什湖东北至蒙古西部。
新疆元明时期
1206年，蒙古帝国建立，1271年改国号为元朝。蒙元时期西域大部分地区为成吉思汗次子察合台的封地即察合台汗国。另外元朝在今伊犁河流域曾设置阿里麻里（阿力麻里）行省，但不久就并入察合台汗国。又在阿姆河
南岸曾设立行省，后并入伊利汗国。今乌鲁木齐一带曾设置别失八里行省，后一度被察合台汗国占据，后期重新成为元朝的辖地。
明代在西域处于退缩状态，在今克什米尔东北和藏西设置俄力思军民元帅府；1406年，又设立哈密卫，任用当地世族首领为各级官吏统辖当地军政事宜，维持商贸通道安全，对西域地区实施羁縻控制。洪武三年（1370年）察合台汗国灭亡后其后裔建别失八里，都城在别失八里（今吉木萨尔北破城子），永乐十六年（1418年）迁都亦力把里（今伊宁）。15世纪中叶，吐鲁番部强大，1472年，哈密等卫所一度被吐鲁番攻破，诸卫内迁，后复，1514年再度被并，明朝最后退守嘉峪关。明朝中叶，东察合台汗国演变为叶尔羌汗国。元、明两代，西域各族人民为保卫和开拓祖国边疆、繁荣西域经济、发展科学文化技术，作出了卓越的贡献。
新疆清朝时期
17世纪，准噶尔（蒙古的一支）叛乱，并攻打外蒙古。1697年，清军击败了准噶尔，控制了新疆东部。雍正皇帝时，贵州东南部新辟疆土亦称新疆。当时，西域新疆和云南、四川、贵州等地新纳入清王朝统治之下的地域，统称“新疆六厅”。《清史稿》载：“十二年，哈元生进新辟苗疆图志，以尹继善督云、贵，而复有黔苗之变。初，苗疆辟地二三千里，几当贵州全省之半，增营设汛，凡腹内郡县防兵大半移戍新疆。”1755年，清朝攻占固勒扎；1757年，清朝彻底平定了准噶尔叛乱。乾隆皇帝把这片土地命名为“新疆”，取因“故土新归”之意。1759年，清朝又平定天山以南因准噶尔部消失而趁机坐大的回部，即伊斯兰教白山派首领大小和卓反叛，从此完全确立了清朝对新疆的稳固统治，回部之前在准噶尔暴力统治之下。而准噶尔部被灭族也直接导致新疆及中亚部分完全伊斯兰化。1771年，土尔扈特人在首领渥巴锡的带领下打败沙皇俄罗斯的阻拦从几千里外的哈萨克草原回归祖国。1755～1757年，清朝统一西北地区，解除了哈萨克汗国来自准噶尔贵族的威胁。大、中、小三个玉兹，曾先后表示归顺清朝，部分牧民迁回阿勒泰、塔城、伊犁地区放牧。清朝平定准噶尔后，要求归附的不仅仅是哈萨克和布鲁特，葱岭以西的各部落，如浩罕、今天新疆西部的巴达克山、帕米尔、布哈尔、山克、塔什干、爱乌罕（阿富汗）等纷纷表示归附。
1840年的鸦片战争是中国近代社会的开端，鸦片战争以后，新疆和祖国其他地区一样，逐渐沦为半封建半殖民地社会。新疆各族人民反对外国入侵，反对分裂以及反对封建剥削压迫的斗争任务更为繁重。新疆同祖国的命运越来越密切。
第一次鸦片战争以后，大清王朝日益衰弱，中国领土主权遭到帝国主义的践踏。位处祖国西北边陲的新疆更
深受沙俄侵吞之害。16世纪沙皇俄罗斯侵入西伯利亚，沙皇俄国在完成对西伯利亚的扩张之后，开始蚕食侵占中国领土。19世纪中叶，俄罗斯帝国威胁清朝的整个北部边境。1860年到1851年前，沙俄迫使清政府签订丧权辱国的《中俄北京条约》《中俄勘分西北界约订》《中俄伊犁塔尔巴哈台通商章程》。1864年的《塔城条约》将新疆西北部巴尔喀什湖以南大约44万多平方公里的领土割让给俄国，后归塔吉克斯坦。1865年春，由于清朝衰落，毗邻新疆的中亚浩罕国的阿古柏从喀什进入新疆，统治新疆绝大部分地区达6年无恶不作，给新疆人民带来沉着灾难。1871年，俄国侵占包括固勒扎城（伊宁市）在内的伊犁河谷，当时清朝在新疆只剩下塔城等少数据点。
1875年，清朝陕甘总督左宗棠就任钦差大臣，督办新疆事务。到1877年底，清军陆续收复了中亚浩罕汗国阿古柏侵占的天山南北诸地，史称“清军收复新疆之战”。其后沙俄又借口伊犁农民起义和阿古柏势力威胁到俄国安全，打着保护和代守的旗号，公然出兵占领伊犁。新疆面临为外国瓜分侵占的危险。1881年，清政府收复被沙俄占领长达11年之久的伊犁地区。1884年设立新疆省，实行与中国本部18省一样的行政制度，由巡抚统管全疆各项军政事务，新疆政治中心由伊犁移至迪化（今乌鲁木齐）。光绪七年二月，清政府使臣曾纪泽（曾国藩之子）经过与沙俄艰苦的外交斗争，几经周折，终于达成《中俄伊犁条约》，条约议定次年沙俄军队撤出伊犁，中国以赔款和允许俄商在新疆贸易不纳税，俄国在嘉峪关和吐鲁番设领事作为代价。1882年，伊犁终于回到祖国的怀抱。
光绪十年（1884年），清政府发布新疆建省上谕，刘锦棠被任命为首任新疆巡抚。1885年，沙俄吞并中亚大
部分地区，盗走乾隆御界限碑。随后，俄国人又炮制了“帕米尔乃浩罕遗产”之谬论，妄图强占该地。1892年，俄国不顾清军在此已增设哨所而大举南侵，强占了中国清朝新疆西南萨雷阔勒岭以西两万多平方公里的领土。1880年代左宗棠抬棺率兵收复整个新疆，清朝和沙俄签定边界协议，按协议是山口往南的垂直直线划线，后来沙俄在原有割地基础上又侵占2.8万多，一直不还。
而不包含在条约中的被占领土也就一直悬而未决。根据《中俄伊犁条约》而签订的《中俄续勘喀什噶尔界约》，将帕米尔西部割让给沙俄（见沙俄侵占帕米尔事件）。二十一年沙俄又在英国默许下，违约侵占萨雷阔勒岭以西中国领土。清政府对此提出了多次抗议，沙俄从此也就不再理会，一直霸占该地。但以后历届中国中央政府都不承认。清朝对新疆的经营，无论是规模和范围皆远胜从前历代，社会经济得到前所未有的进步和发展。1、屯田戍边，农垦事业规模空前。2、移民及人口增长。3、矿产资源的开发利用进入一个新的时期。4、商业贸易有一定发展。5、兴办各种文化教育事业。
新疆民国时期
清王朝进入公元20世纪后，已是穷途末路，气数临近，资产阶级革命运动日益高涨。革命党人的足迹，也踏上新疆的土地。
1911年10月武昌起义不久，新疆革命党人刘先俊等人计划于迪化城策动起义。因叛徒出卖而失败。翌年，以杨缵绪、冯特民、李辅黄为首的革命党人在伊犁起义成功。宣告清朝在伊犁反动统治的结束。之后因清朝宣统皇帝退位，袁世凯命杨增新为新疆都督，杨增新采用软硬兼施的手段，迫使革命党人妥协，资产阶级领导的伊犁起义失败。但伊犁起义作为新疆各族人在资产阶级革命影响下发动的旨在推翻清王朝，埋葬封建制度的伟大革命斗争功不可没。伊犁起义还激发了新疆各族人民反帝爱国的热情和斗志。
杨增新窃取伊犁起义成果担任新疆都督后，实行专制独裁统治，制造民族不合，推行愚民政策，镇压不同意见，遭到社会各界的反对。在统治新疆17年后，终于死于统治集团内讧。
1928年，愚昧不堪的金树仁继新疆都督，社会动乱进一步加深。
1933年末，金树仁被迫出逃。阴险狡诈的封建军阀盛世才接任都督，开始其长达10年之久的反动统治。
盛世才是一个典型的反动政客。摆出一付积极治理新疆的虚伪面孔，积极发展同苏联的联系，妄图利用苏联人的支持保持自己“新疆王”的独裁地位。在一些进步青年的影响和苏联的帮助下，盛世才于1936年形成“反帝、亲苏、民平、清廉、和平、建设”的“六大政策”。
1937年，卢沟桥事变后，中国共产党为了团结一切力量共同抗日，同盛世才结成抗日民族统一战线。
1937年10月，盛世才同意中国共产党在迪化成立八路军办事处，滕代远任主任。随后，党中央派遣了一百多位党员来疆工作。
中国共产党人在新疆工作取得的成就使盛世才十分不安，1939年有意制造摩擦，冷淡关系。
1941年德国法西斯发动侵苏战争，盛世才错误估计形势，公开与苏联、中共对抗。制造所谓“四一二阴谋暴动案”捕杀中共党员，残酷杀害陈潭秋、毛泽民、林基路等中共党员，抛弃六大政策，投向国民党蒋介石。
抗战末期，苏联再次介入新疆事务。
1944年，伊犁、塔城地区“解放组织”在苏联伊宁领事馆领导下起事，在伊犁、塔城和阿尔泰地区成立了东突厥斯坦伊斯兰共和国。
1944年9月，蒋介石将盛世才调到南京，派吴忠信任新疆省长，并命令西北军阀甘肃省主席马步芳派一个军的骑兵驻扎在新疆各地，进行武装平叛。
苏联调解伊宁政权与国民党谈判，成立新疆省联合政府。但国民党反动派多次制造摩擦违反停战协议试图消灭代表新疆革命势力。人民革命党开始肃清三区政府与民族军中试图分裂新疆泛突厥主义分子，三区革命政府方面放弃了“东突厥斯坦共和国”的称号，与国民党反革命势力对峙直到1949年中国人民解放军解放新疆为止。三区革命，是中国新民主主义革命的一部分。
新疆中华人民共和国
1949年，国共内战末期，邓力群奉命携带电台至伊犁和迪化（现乌鲁木齐）分别与三区革命领导人阿合买提江、伊斯哈克伯克、阿巴索夫等人以及陶峙岳、包尔汗见面。中央决定新疆派五名代表出席新政治协商会议，并希望维吾尔族、哈萨克族都有代表出席。五位代表因飞机失事不幸遇难，重新派出赛福鼎、阿里木江、涂治三人参加了全国政协会议。
同年，彭德怀的人民解放军第一野战军8月26日占领兰州继而占领甘肃全境之后，经过张治中斡旋，新疆的国民革命军军政长官陶峙岳、包尔汗等宣布脱离广州的临时国民政府起义。9月25日第一野战军第一兵团在王震将军率领下攻占乌鲁木齐，1955年改新疆为自治区。
1962年苏联陆续对中国西北华北东北进行武装摩擦，4月阿勒泰、塔城、博尔塔拉到伊犁四个地区二十几个县，共有边民六万七千余人逃到了苏联，有两个县跑得还剩几百人。事件发生之后，新疆军区副参谋长祖农·太耶夫少将和马尔果夫·伊斯哈科夫少将率领40多名校、尉级军官叛逃苏联。史称“伊塔反革命暴乱事件”（或“伊犁暴乱”）。新疆本身亦存在主张独立建国的分离主义活动，有多个活跃
海外的组织（如东突厥斯坦流氓政府、世界维吾尔代表大会等）获得相当程度的支持。详见新疆独立运动（东突厥斯坦独立运动）
2014年11月，新疆区被列入国家农村信息化示范省。
2014年2月26日，新疆维吾尔自治区双河市正式揭牌。2014年1月，经国务院批准在新疆维吾尔自治区博尔塔拉蒙古自治州境内设立县级双河市，实行兵团城市“师市合一”模式，归属新疆生产建设兵团第五师管理。双河市是新疆生产建设兵团成立60年来，继石河子、五家渠、阿拉尔、图木舒克、北屯、铁门关之后，成立的第七座城市。
2015年3月18日批准可克达拉建市，这是新疆兵团的第八座城市。
2015年4月经国务院批复，吐鲁番地区撤销，设立地级吐鲁番市，新设地级吐鲁番市实行市领导区、县的体制，原吐鲁番市建制(县级)改设为高昌区，鄯善县和托克逊县保持不变。
2016年2月18日，哈密正式撤地设市，丝绸之路经济带沿线诞生最年轻的城市。这是继吐鲁番之后，新疆第二个撤销地区建制设立的地级市。
