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珠蛋白生成障碍性贫血

一组以珠蛋白肽链减少或者生成受抑制为特征的血红蛋白病。旧称地中海贫血。分为 α和β两大亚型。

α-珠蛋白生成障碍性贫血

简称 α珠贫。是因 α-珠蛋白基因(简称 α基因)缺失或突变所致的 α链合成障碍为特点的血红蛋白病。正常情况下子代细胞从双亲获得4个 α基因。按 α基因缺失情况,α珠贫可分为静止型、 α-珠贫特性、HbH病和胎儿水肿综合征四类(见表)。

图发病机理

基因缺失是配子细胞减数分裂时出现基因不平等交换所致。若只丢失一个 α基因,并不影响HbA的合成。若丢失两个 α基因时,由于尚能合成一半α肽链,临床症状较轻。3个 α基因同时丢失则导致严重的 α珠蛋白合成减少,相对过量的β-珠蛋白链则自身聚集,形成异常HbH(β4)。HbH极不稳定,易在红细胞内沉淀,形成红细胞内包涵体,使红细胞寿命大大缩短,导致溶血,临床症状明显,当4个 α基因全部丢失时,形成 Hb Bart‘s。Hb Bart‘s对氧亲和力很强,不能向组织释出足够的氧,使胎儿严重缺氧,因此不能生存,常见死胎,全身水肿,轻度黄疸,肝脾肿大。

目前由于基因突变所致的非缺失型 α珠贫逐渐多见,临床表现很像HbH病。

α珠贫尚可与HbS、HbC、β珠贫等组成双重杂合子。双重杂合时由于 α、β-珠蛋白不均衡状态改善,反使临床症状减轻。

诊断

HbH病常在小儿期或青年期发病。起病缓慢,呈小细胞低色素性、中重度溶血性贫血,伴有黄疸、肝脾肿大(以脾大为主)等。血涂片可见红细胞大小不等、中空,以小红细胞为主,有异形红细胞和红细胞内包涵体,网织红细胞增高,红细胞脆性明显减低。骨髓象红细胞系统增生活跃。Hb电泳可见 HbH带。目前已能应用特殊实验手段明确诊断。无症状性病例则常在家系调查中被发现。尚可通过新生儿脐血 Hb Bart‘s普查进行初步筛选。静止型Hb Bart‘s为1~2%,轻型2~8%,HbH病则大于8%。 α基因分析已用于产前诊断,对HbH病和胎儿水肿综合征可早期中止妊娠。

治疗

一般患者无需治疗,应注意预防感染,避免应用某些具有氧化剂作用的药物,以免诱发急性溶血,无严重贫血,一般不考虑输血治疗。

β-珠蛋白生成障碍性贫血

简称β珠贫,是β-珠蛋白合成受抑制所致的Hb病。据β链受限制程度的不同分为两类:

(1)β+珠贫,占90%,患者尚能合成正常β珠蛋白肽链,但数量减少。

(2)β0珠贫,完全不能合成β珠蛋白。

发病机理

β珠贫中绝大多数是β基因结构出现细微变化所致,如DNA转录时出现缺陷,引起移码变异,过早出现终止密码,提早停止翻译,导致β-珠蛋白肽链的缺陷。

当β肽链合成受抑制时,HbA(α2β2)的合成明显减少或不能合成。在杂合子状态的δ链的合成代偿性增多,使HbA2( α2δ2)升高(正常值在3.5%以下)。在纯合子状态时γ链合成代偿性增多,使 HbF (α2Υ2)显著增高。

在纯合子状态时红细胞 α链形成包涵体大量形成,使幼红细胞在骨髓内即发生原位溶血,进入周围血液的含有包涵体的红细胞在脾脏内破坏,红细胞寿命很短,溶血严重。当脾脏切除后末梢血液内较易发现包涵体。

重型β珠贫患者因溶血严重,骨髓持续增生活跃,骨髓腔增宽,骨骼明显增大,面颊骨和颅骨增大,出现特殊面容:头颅大、前额突出、颧骨高、鼻梁低陷、眼距大。

诊断

β珠贫具有慢性溶血性贫血的共同特点,但由于β基因缺陷轻重不同,溶血也轻重不一:β0纯合子呈重型β珠贫,β+纯合子则为中间型β珠贫,杂合子和双重杂合子为轻型β珠贫。

重型β珠贫患者症状严重,贫血、缺氧、黄疸、肝脾肿大(以脾大为主)等症明显。发病早,一般情况差,生长发育迟缓,预后差,在儿童期即可死于心力衰竭或感染。重型患儿尚有特殊面容, X射线颅骨相发现骨板变薄,骨板间有短发样骨刺。

实验室检查:HbF和HbA2是临床诊断的主要手段。HbF在重型β珠贫可达30~90%,中间型多为40~80%,轻型可稍高或正常。HbA2轻型常增高,重型反而正常。

家系调查也很重要,重型患儿父母常为轻型β珠贫患者,亲属中常能检出β珠贫杂合子,或双重杂合子。

目前已能进行早期产前诊断,对纯合子的胎儿应中止妊娠。

治疗

目前尚无根治措施。对重型患者即使积极治疗也只是延长生命。常用的治疗是多次输血,维持Hb在100g/L左右,多次反复输血引起含铁血黄素沉积,对全身重要器官都很不利,因此应同时应用螯合剂(如去铁敏)以促进铁的排出。脾切除手术治疗可有一定疗效,使输血次数减少,并可纠正脾功能亢进所致的血液改变。尚可服用叶酸。