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胸腺

由淋巴细胞组成的重要中枢免疫器官。位于人体上纵隔内,心包和大血管的前方。一般有两叶,呈不规则的扁片三角形。青春期前胸腺逐渐增大,此后逐渐退化萎缩。胸腺是T淋巴细胞发育分化的场所,从胚胎肝或骨髓迁入的T定向干细胞在胸腺内增殖分化,发育成熟为免疫功能细胞,再迁出胸腺,定居于末梢淋巴器官,执行T细胞免疫。故胸腺属中枢免疫器官。

胸腺的发生和发育

胸腺由基质细胞和淋巴细胞两部分组成。胸腺的基质细胞包括胸腺上皮网状细胞、树突状细胞、单核-巨噬细胞及指状交叉细胞。其中上皮网状细胞起源于胚胎期第3、4对咽囊的腹侧内胚层上皮,是形成胸腺的最早的细胞群。在小鼠胚胎发育的第10日,在人胚胎发育的第6周,已形成胸腺上皮始基,此时胸腺内无淋巴细胞。在小鼠进行的组织相容性抗原不同的镶嵌试验结果表明,单核-巨噬细胞及树突状细胞等,来源于骨髓。胸腺内的淋巴细胞称为胸腺细胞,在胚胎早期来源于卵黄囊及肝脏,胚胎后期及生后则来源于骨髓。在小鼠胚胎发育的第11日,在人胚胎发育的第9周,T定向干细胞或原胸腺细胞迁入胸腺,在胸腺中经历不同阶段的分化过程,发育为有免疫功能的T细胞,这类T细胞在小鼠胚胎发育的第18~19日(即出生前的2~3日)才可测得。在人胚胎发育的第18~20周,形成完整的胸腺皮质及髓质的结构,但免疫功能性T细胞出现的确切时间,尚待仔细分析。

出生后,胸腺的大小明显地随年龄变化,与体重相比,胸腺的相对重量在新生儿时期最大,而胸腺的绝对重量则在青春前期最大 (30~40g)。青春期后胸腺随年龄增加而退化萎缩,老年人的胸腺重15g。从胸腺中迁出的免疫功能性T细胞,占胸腺细胞总数的1~2%,此比例不随年龄而异,只有迁出细胞的绝对数目减少。

胸腺的组织结构和功能

胸腺表面有结缔组织被膜,内部由许多小叶组成,小叶间由结缔组织形成的不完全间隔部分隔开。胸腺小叶内上皮网状细胞借桥粒连接构织成网,胸腺细胞定居于网眼之中。小叶外层胸腺细胞密集,称胸腺皮质。皮质内侧,胸腺细胞较为疏散,称髓质。定位于皮质及髓质层的淋巴细胞具有不同的功能成熟程度。

胸腺皮质的细胞由免疫功能不成熟的胸腺皮质细胞及基质细胞组成。

胸腺皮质细胞是不均一的细胞群,按其发育程度大致分为四类:

(1)原胸腺细胞,是刚由骨髓迁入胸腺的细胞,其表现型为CD娛、CD婣、CD彋、CD嬄、CD恌。T细胞抗原识别受体(TCR)仍为生发系,未发生重排,不表达免疫功能。

(2)前胸腺细胞,其表现型为CD娚、 CD婣、CD彋、 CD嬄、CD恌,表达白细胞介素α(IL-2)受体,无TCRα及β链的基因重排,但部分有 TCRγ链基因重排。原胸腺细胞及前胸腺细胞占胸腺细胞总数的1~2%,均定位于外皮质层,为体积大、分裂旺盛的淋巴母细胞。

(3)CD嬄、CD恌胸腺皮质细胞,其表现型为CD娚、CD幦、CD彋、CD嬄、CD恌、IL-2R+,在活化细胞内双信号的条件下 (即应用佛波脂活化蛋白激酶 C和应用钙离子导游剂活化钙离子库),部分CD-、CD恌细胞可被活化,表达分泌淋巴因子如IL-2的功能;若在活化的同时供应外源性淋巴因子如IL-2及IL-4,则部分CD嬄、CD恌细胞可分化为有低度杀伤功能的效应细胞。此群CD嬄、CD恌细胞占胸腺细胞总数的2~3%,为分裂增殖旺盛的、定位于外皮质层的细胞。

(4)CD嬃、CD恌胸腺皮质细胞,其表现型为CD娚、CD幦、CD嬃、CD恌、TCR+/-,是胸腺皮质层的主要组成细胞,占胸腺细胞总数的80%。在CD嬃、CD恌细胞群中,80~90%为小型细胞,其寿命只约3日,3日后死于胸腺内,体外培养不能增殖且迅速死亡,不表达 T细胞功能;用体内重组试验,亦不能重建照射小鼠的CD嬃、CD恌胸腺细胞群,因此该细胞被视为终末的无免疫功能的细胞。10~20%的CD嬃、CD恌细胞为大型的分裂细胞,不进一步分化的潜能。

胸腺皮质层的基质细胞主要是上皮网状细胞,胞质内有许多成束的张力丝,细胞突起之间以桥粒相连接。皮质层内有少量单核-巨噬细胞。

胸腺髓质层是由免疫功能相对成熟的髓质型胸腺细胞和基质细胞组成。

胸腺髓质细胞按表现型分为CD娚、CD幦、CD嬃、CD恌及CD娚、CD幦、CD嬄、CD恌两亚群,其比例为 65:35%。两亚群细胞占胸腺细胞总数的15%。胸腺髓质细胞均已完成TCRα/β链的基因重排,表达功能性TCRα/β分子,其中80%可对抗原发生特异应答,表达T细胞亚群的功能。

(1)CD嬃、CD恌胸腺细胞亚群,在抗原及促有丝分裂素如刀豆蛋白A(ConA)或植物血凝素(PHA)刺激下,此群细胞分泌淋巴因子,或对B细胞提供辅助,促其增殖及分泌抗体,因而表现辅助T细胞(TH)的功能。

(2)CD嬄、CD恌胸腺髓质细胞亚群,在抗原或促有丝分裂素刺激下,及外源性淋巴因子供应下,可增殖并分化为效应T细胞,表达对靶细胞的杀伤功能,是为杀伤T细胞(Tc);或表达对其他T细胞或B细胞功能的抑制作用,是为抑制T细胞(Ts)。

胸腺髓质细胞在表现型、亚群比例及亚群功能方面,均与末梢成熟T细胞者相似,唯T细胞功能表达的程度较成熟T细胞者稍低,因此是功能相对成熟的T细胞。

约有1~2%的胸腺髓质型细胞从胸腺内迁出,定居于末梢淋巴器官及组织,此种胸腺迁出细胞,据成鼠试验结果,已具有与末梢成熟T细胞相同程度的功能。

在胸腺髓质层基质细胞的种类较多,包括上皮网状细胞、单核-巨噬细胞,树突状细胞及指状交叉细胞。在一类胞体大的上皮网状细胞中,戈尔吉氏体发达,可能有分泌功能。

上述胸腺内表现型及功能状态不同的胸腺细胞亚群,是 T细胞在胸腺内经历不同发育阶段的反映。结合胚胎发育过程中的胸腺内相应T细胞发育动态的研究,及重建照射后小鼠胸腺细胞群和T细胞免疫功能的分析,可以认为①迁入胸腺的细胞为CD嬄、CD恌,未发生 TCRα/β基因重排,不能对抗原应答,不表现T细胞功能。

(2)CD嬄、CD恌细胞经历胸腺内发育阶段,完成TCRα/β基因重排,转录及功能性表达,完成表达CD3分子及CD4或CD8分子,组成功能性TCR-CD3复合分子,能识别外来抗原,并形成T细胞抗原识别受体库。

(3)分化出现T细胞亚群(CD嬃、CD恌/CD嬄、CD恌),表达相应亚群的T细胞功能。

(4)输出免疫功能性T细胞。由此认为胸腺在T细胞发育过程中的作用是:

(1)T细胞在胸腺内分化,获得识别外来抗原的能力(TCRα/β-CD幦)。

(2)T细胞对外来抗原的识别受组织相容性抗原(MHC)的限制,这一特点是在胸腺内获得的。

(3)T细胞在胸腺内获得区分“自我”和“非自我”的能力,对外来抗原应答,对自身抗原耐受。

(4)产生功能性T细胞亚群,表达辅助T细胞、杀伤T细胞及抑制T细胞等等的功能。

进入胸腺的原胸腺细胞,在胸腺内迅速增殖,在胸腺微环境的影响下,进行分化和经受严格的选择,绝大部分细胞(80%)在胸腺内死亡,只有1~2%的免疫功能T细胞迁出胸腺。

作为特殊的T细胞发育器官,胸腺的微环境与T细胞发育密切相关。胸腺中的非淋巴细胞,即皮质中的上皮网状细胞和巨噬细胞及髓质中的上皮网状细胞、树突状细胞、巨噬细胞和指状交叉细胞分泌的细胞因子及这些细胞对胸腺细胞的直接作用,会影响T细胞的分化。

大鼠胸腺外皮质的上皮网状细胞株分泌的胸腺细胞趋化因子有吸引血液中原胸腺细胞迁入胸腺的作用。胸腺皮质及髓质的上皮网状细胞均能合成胸腺素或胸腺生成素,这些多肽分子有增强T细胞的功能作用。

在胸腺皮质层有胸腺保姆细胞,即上皮网状细胞包绕多个CD嬃、CD恌胸腺细胞。在胸腺髓质中,CD嬄、CD恌细胞与巨噬细胞形成玫瑰花环,这些基质细胞可能有消除对自身抗原应答的作用,促使T细胞区分“自我”与“非自我”的分化。体外培养表明,胸腺上皮网状细胞有促进CD嬄、CD恌细胞增殖的作用,且在有外源性IL-2供应的情况下,可分化为CD嬃或CD恌细胞,这表明胸腺基质细胞对胸腺细胞的分化有促进作用,胸腺基质细胞分泌的IL-1及IL-6,结合外源性IL-2的供应,亦促进CD嬄、CD恌细胞分化。

胸腺细胞本身亦构成胸腺微环境的一部分。CD嬄、CD恌早期胸腺细胞可分泌IL-2、IL-4及干扰素γ,后者可促进MHC抗原在基质细胞的表达,加强其对自身抗原的呈递,而涉及自身耐受的形成;IL-2、IL-4等则可能与IL-1协同,促进CD嬄、CD恌细胞的增殖及分化。

胸腺疾病

先天性的胸腺不发育(迪乔治氏综合征)或胸腺上皮细胞的不发育(内扎洛夫氏综合征),均表现为T细胞数目及功能的缺失,易感染,患者常于婴儿期死亡,移植8.5~13周龄的胚胎期胸腺,可以治疗。对内扎洛夫氏综合征,移植胸腺上皮细胞亦有效。

胸腺细胞应答或增殖异常会导致疾病,在重症肌无力患者的胸腺中,有异常增生的对乙酰胆碱受体(亦表达于胸腺上皮细胞)特异应答的T及B细胞,切除胸腺有一定疗效。胸腺瘤是胸腺细胞癌变结果。放射线照射损伤胸腺上皮细胞,易发生胸腺细胞瘤。环孢菌素A的长期使用,亦导致胸腺髓质萎缩,使T细胞不能进一步发育,加重细胞免疫缺陷。

对严重联合免疫缺陷症(SCID)及白血病患者,除可用骨髓移植重建免疫功能外,亦可输入8.5~13周龄的胚胎肝(含成血干细胞及定向干细胞)结合胚胎胸腺(此时胸腺基质细胞已发育)治疗。