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血红蛋白病

成人血红蛋白 (HbA)合成障碍所致的遗传性血液疾患。按其功能改变可将异常Hb分为四类:

(1)不稳定Hb,引起溶血性贫血。

(2)氧亲和力改变的异常Hb,若氧亲和力增强则出现红细胞增多症,若氧亲和力下降则出现溶血性贫血或青紫。

(3)高铁Hb,即HbM病,以青紫为特征。

(4)溶解度降低的异常Hb,也引起溶血性贫血。临床上常将血红蛋白病分为:

(1)珠蛋白肽链量的异常,即珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血),又分为 α、β、δ等型。

(2)珠蛋白肽链质的异常,即各种异常血红蛋白病。珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)和镰状细胞病是两种具有代表性的Hb病,前者首先在地中海地区发现,因而得名。后者仅见于黑人,这种异常Hb一直用于研究遗传医学和分子生物学等。

根据国际Hb情报中心统计(截至1983年)已发现异常Hb400多种,Hb病几十种,全世界患者估计在1亿名以上。根据中华遗传学会报告(截至1982年底)中国Hb病的检出率为0.292%,估计患者有数百万人。其中地中海贫血较多见。通过脐血检查 α地中海贫血的检出率为2.93%,华南发病率高,广西的检出率高达14.9%。Hb病无根治措施,应贯彻预防为主,对基因携带者通过产前诊断,进行必要的人工流产,做到优生优育。

发病机理

Hb珠蛋白肽链的合成受基因控制, α链基因簇位于人第16号染色体上,β、γ、δ链基因簇可能位于人第11号染色体上。当基因突变时则形成异常Hb。基因突变指携带基因的 DNA分子中碱基对的改变。如谷氨酸的密码是GAA,缬氨酸是GUA,当转录出现缺陷而GAA转变为GUA时,这就是基因突变。若突变发生在β链第6位氨基酸上,谷氨酸被缬氨酸所替代,形成异常HbS,临床上为镰状细胞病。

根据Hb结构变异的分子基础,异常Hb分为五类:

(1)单个氨基酸替代,最为多见,由于珠蛋白基因单碱基突变所致。

(2)两个氨基酸替代,由于单碱基突变的珠蛋白伴有等位基因变换所致。

(3)氨基酸缺失,由于双亲间染色体交换时出现不平等交换所致。

(4)肽链延伸,由于终止密码突变所致。

(5)两条肽链联接(δ、β链),由于双亲间染色体交换时出现两条肽链的联接。

能导致Hb病的异常Hb,其结构和功能改变的关键部位主要有: ①α和β链的C末端。此部位的氨基酸若被替代则氧亲和力增强。 ②α螺旋段。若此α段破坏超过1/3则合成不稳定Hb。

(3)血红素及其周围。此处氨基酸若被替代,则珠蛋白和血红素结合不佳或不能结合,有时血红素逃跑、对Hb结构和功能的影响较大,合成不稳定Hb或使氧亲和力改变。

(4)近端组氨酸(F8)。F8若被替代,一旦Fe2+氧化为Fe3+后,不能再被酶系统还原,形成高铁Hb,影响携氧功能,临床上为HbM病(见高铁血红蛋白血症)。

(5)远端组氨酸(E7)。E7若被替代则使氧亲和力下降。

(6)α1、β1接触面。此接触面上的氨基酸若被替代则形成不稳定Hb。

(7)α1、β2接触面。此接触面上的氨基酸若被替代则使氧亲和力增强。

(8)Hb分子外部的氨基酸若被性能不同的氨基酸所替代,则形成异常Hb,发现的已有100多种,其中六种形式Hb病;如HbS、HbC等。

临床表现

主要表现为慢性溶血性贫血,症状轻重不一。平时可见巩膜轻度黄染,肝脾肿大。当感染或服用磺胺、伯氨喹啉或某些具有氧化剂作用的药物时可出现急性溶血,使黄疸和贫血加重。少数表现为红细胞增多症,因Hb氧亲和力增强,使红细胞在组织内释氧功能下降,引起组织缺氧,红细胞发生代偿性增多。也可因形成高铁Hb而表现为青紫,在生后或生后数月出现。青紫可为单纯性,也可与溶血性贫血或红细胞增多症同时存在。

实验室检查

应从多方面着手,任何单项检查都不可能确定诊断。一般检查项目有:

(1)常规检查。多数呈正色素正细胞性贫血,网织红细胞增高,血涂片可见异形、靶形红细胞和有核红细胞。红细胞脆性试验减低。骨髓象可见红细胞系统明显增生。

(2)Hb电泳。一般应用醋酸纤维素薄膜电泳(pH8.5)进行粗筛,多数不稳定Hb并不引起电荷改变,在电泳时不易与正常HbA分离。为了补救上述缺点,常同时进行枸橼酸琼脂胶电泳,此法可将HbS、HbC、HbA和HbF分开。另外淀粉胶电泳专测HbF,对诊断Hbs-β地中海贫血和HbC-β地中海贫血的双重杂合子很有用。

(3)常见异常Hb特殊检查。不稳定Hb热不稳定试验、异丙醇沉淀试验和红细胞内包涵体检查; HbS镰变试验、Hb溶解度试验和震动试验;HbM光谱吸收试验;HbF碱变试验、酸洗脱试验。

(4)作肽链化学结构分析。

诊断和防治

对病因不明的溶血性贫血、红细胞增多症或先天性青紫,应进行家族调查,查明有无类似疾病,并通过实验检查进行筛选。当初步诊断为Hb病后必要时尚可转诊至Hb病研究机构以明确诊断。对临床症状严重的疾病,应通过胎儿绒毛细胞检查,做到早期产前诊断,必要时终止妊娠。对杂合子的男女双方应禁止婚配。