1245年，里斯本成为葡萄牙王国的首都和贸易中心。公元前为腓尼基人始建。13世纪成为葡萄牙首都。
1755年全城三分之二毁于大地震，重建后的新城呈格子状布局。城市日益扩大，兴盛时为西欧大西洋沿岸各地与地中海区域间及东西方贸易的枢纽。战略要地，为葡萄牙海空军事基地，并有国际军事设施。
自新石器时代开始，里斯本的地区已经有伊比利亚人居住。公元前205年起为罗马人统治，当时的统治者凯撒把这个地区升格为市，并命名为“Felicitas Julia”（意为“祝贺凯撒”）。可是到公元5世纪起相继被蛮族占领，而在8世纪更被摩尔人所夺取，信奉伊斯兰教的摩尔人除了在市内兴建了很多清真寺外，还建了很多房屋和新的城墙，在他们的统治下，城市发展迅速，而在当时，市内住了信奉不同宗教的人如基督徒、穆斯林和犹太人等。
摩尔人一直统治里斯本直至1147年，他们被阿方索一世率领的十字军击败，
使得里斯本重回基督徒的手中。1256年，里斯本正式成为葡萄牙的首都，从此就发展成为欧洲和地中海一带重要的贸易城市。在地理大发现时代，很多航海家如瓦斯科·达·伽马都是由里斯本出发到世界不同的地方探险的，因此，到了16世纪可算是里斯本最辉煌的时期，大量黄金从当时葡萄牙的殖民地巴西运到里斯本，使得里斯本成为欧洲富甲一方的商业中心。（详见:葡萄牙殖民帝国）
1755年，里斯本发生了一场[[里斯本大地震|大地震]]，造成城市及港口的严重衰落，从此葡萄牙的国力也开始走下坡。及后在19世纪，拿破仑入侵里斯本，当时的皇室集体逃亡至巴西，而城市也受到一定程度的破坏。第二次世界大战期间，里斯本则是少数开放的大西洋港口城市。
1983年，贝伦塔及热诺尼莫修道院（Mosteiro dos Jerónimos）成为世界文化遗产。
1998年，里斯本主办世界博览会，主题为“海洋，未来的资产”，以配合里斯本海洋城市的特色。博览会举行共132天，总计一千万人次参观。
