由于土地多是荒湖野泽,经常洪水泛滥,历史上居民很少,直到明代大批江南和麻城等地的移民来此垦荒,才逐渐发展成人烟稠密之地,至明万历年间,孝感县于此设置广阳乡。
毛陈镇镇区所在地毛陈渡位于镇中部,设集于乾隆四年(1739年),因有毛陈两姓渡家在澴河万家坡设船摆渡,遂称毛陈渡,毛陈镇镇名由此而来。
1949年,新中国成立后,毛陈镇属孝感专署。
1966年9月,毛陈镇属孝感专区。
1984年撤销孝感县,设立县级孝感市,毛陈镇从属。
1993年4月,撤销孝感地区,设立地级孝感市,原县级孝感市一分为二,其北部设立孝昌县,南部设立孝南区,毛陈镇属孝南区管辖。
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